神經鈣蛋白作為治療癌性骨痛新靶點的研究

《神經鈣蛋白作為治療癌性骨痛新靶點的研究》是依託中山大學，由歐陽漢棟擔任項目負責人的青年科學基金項目。

基本介紹

• 中文名：神經鈣蛋白作為治療癌性骨痛新靶點的研究
• 項目類別：青年科學基金項目
• 項目負責人：歐陽漢棟
• 依託單位：中山大學

中文摘要

神經鈣蛋白是參與胞內胞核感覺信號傳遞通路的蛋白，其最主要的下游調控作用因子是NFAT。最近的研究發現NFAT在大鼠神經病理性疼痛中表達上調，抑制NFAT上調能夠有效減輕其機械性異常疼痛，提示NFAT參與神經病理性疼痛的發病機制。癌性骨痛發病機理複雜,治療效果不理想。神經鈣蛋白是NFAT最重要上游調控蛋白，是否參與癌性骨痛的發病機制，未見報導。我們的前期研究發現，神經鈣蛋白抑制劑能減輕大鼠的癌性骨痛，我們期待神經鈣蛋白能夠成為治療癌性骨痛的新靶點。本研究採用免疫組化,Western Blot,PCR檢測大鼠癌性骨痛中，大腦PAG，脊髓和DRG神經鈣蛋白和NFAT的表達變化情況，研究兩者對胞內MAPKs信號通路和疼痛相關炎性因子的影響，探討神經鈣蛋白和NFAT的抑制劑與阿片類藥物,局麻藥,NMDA受體拮抗劑，NSAIDs藥物之間治療癌性骨痛的相互作用，為臨床治療癌性骨痛提供新的靶點和理論依據。

結題摘要

神經病理性疼痛是臨床上常見的現象，常見的病因有神經損傷、化療藥物和晚期癌痛。本項目研究神經病理性疼痛的發病機制，尋找有效的治療手段。 本項目研究內容包括神經鈣蛋白在神經病理性疼痛發病機制中的作用，以及炎性因子和趨化因子在神經病理性疼痛中的作用及其調節機制。 本研究的重要結果有（1）大鼠神經病理性疼痛（腰5脊神經前跟切斷，L5-VRT）引起DRG 中神經鈣蛋白表達下調，並抑制IL-10釋放。上調Calcineurin能夠有效的上調IL-10並緩解L5-VRT引起的疼痛，臨床上使用的烏司他丁能夠有效的逆轉L5-VRT引起的神經鈣蛋白下調，並上調IL-10的表達從而發揮抗神經病理性疼痛的作用。（2）鞘內注射注射阿米洛利緩解福馬林炎性疼痛和L5脊神經結紮引起的神經病理性疼痛現象，該作用主要與阿米洛利抑制脊髓背角c-fos表達和p38磷酸化有關。（3）神經損傷或化療藥物誘導的神經病理性疼痛後，通過上調脊髓背角miRNA-500靶向調節GAD67基因的特異性位點調控GAD67的蛋白表達，降低的GAD67通過損傷脊髓背角GABA能的突觸功能，介導痛覺過敏。（4）化療藥物硼替佐米通過上調脊髓背根神經節神經元ATF3表達，促進c-Jun與CCL2基因啟動區相結合，上調趨化因子CCL2表達介導痛覺過敏。（5）研究發現脊髓運用小劑量的奧沙利鉑能夠誘導出急性的機械性異常疼痛和熱痛覺過敏，單次靜脈注射奧沙利鉑後腦脊液中奧沙利鉑的濃度顯示出時間依賴性增加，並顯著增加NFB-P65和組蛋白乙醯化酶H4在CX3CL1蛋白啟動區域的結合，上調CX3CL1的表達，參與急性病理性疼痛和腦病的發病。 關鍵數據是神經鈣蛋白在神經病理性疼痛中發揮重要作用，神經鈣蛋白有希望成為治療病理性疼痛的一個靶點。其科學意義在於能夠為臨床防治不同類型的神經病理性疼痛提供靶點和理論依據。