《神經軸突剪下的Eph-ephrin雙向信號轉導機制》是依託上海交通大學，由徐楠傑擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：神經軸突剪下的Eph-ephrin雙向信號轉導機制
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：徐楠傑
- 依託單位：上海交通大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
神經軸突的剪下消除多餘的神經聯繫，保證精確神經環路的形成，是神經發育和神經疾病發生的重要機制。在海馬神經元連線過程中,酪氨酸激酶受體家族EphB和其配體ephrin-B介導的雙向信號對於控制軸突的剪下過程至關重要。本項目運用分子遺傳學手段構建Eph和ephrin基因敲除和一系列基因突變敲入小鼠，結合組織形態學，體外細胞生物學、疾病動物模型和行為學等多學科綜合手段，在申請人前期研究發現的EphB/ephrin-B分子信號轉導調控苔蘚纖維軸突剪下過程的基礎上，圍繞軸突剪下機制這一核心科學問題，研究Eph和ephrin-B 如何分別在CA3 區錐體細胞和齒狀回顆粒細胞苔蘚纖維軸突中傳遞雙向細胞信號，在軸突和突觸後細胞的相互接觸過程中促進軸突的剪下。本課題同時還探討ephrin-B在癲癇模型上對於調節苔蘚纖維出芽和癲癇發作行為的抑制作用。 本研究有助於理解神經損傷和神經系統疾病的發育調節的新機制。
結題摘要
神經軸突的剪下消除多餘的神經聯繫，保證精確神經環路的形成，是神經發育和神經疾病發生的重要機制。在海馬神經元連線過程中,膜上受體ephrin-B 介導的反向信號對於控制軸突的剪下過程至關重要。本項目運用分子遺傳學手段構建ephrin-B3 基因敲除和ephrin-B3胞內部分PDZ結合部位突變敲入小鼠，研究了 ephrin-B3反向信號中PDZ結合區對軸突剪下的調節； ephrin-B3結合的候選PDZ蛋白對軸突剪下的作用； ephrin-B3在癲癇發生過程中對苔蘚纖維神經軸突出芽和癲癇發作的調節作用。體內發育過程和體外原代神經元培養系統的研究結果表明，海馬苔蘚纖維的剪下需要ephrin-B3胞內PDZ結合位點。與ephrin-B3胞內端PDZ區域結合的下游蛋白syntenin對NG-108細胞突起有顯著抑制作用。我們還發現一個ephrin-B結合蛋白Lnx在苔蘚纖維剪下過程中發揮重要作用。這種作用有可能是通過控制苔蘚纖維剪下的非細胞自主性機制實現的。我們進一步利用注射海人草酸或匹羅卡品的方法建立了藥物誘發癲癇的模型，發現癲癇發生後ephrin-B3在海馬的表達顯著降低。利用不同劑量的匹羅卡品後的行為學結果表明，ephrin-B3敲除和胞內PDZ結合位點突變體小鼠更易誘發癲癇。在海人草酸誘導的癲癇模型中，ephrin-B3胞內部位缺失的突變體更易表現為苔蘚纖維的出芽。這些結果均提示ephrin-B3在體內具有潛在的控制癲癇發作的作用。本研究為發現癲癇發生機制以及潛在治療的新靶點提供了實驗依據。
