《神經元細胞內Aβ對GluR2-N-cadherin信號通路調控機制的研究》是依託東南大學，由周子凱擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：神經元細胞內Aβ對GluR2-N-cadherin信號通路調控機制的研究
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：周子凱
- 依託單位：東南大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
β樣澱粉蛋白（Aβ）的代謝異常長期以來一直被認為是阿爾茨海默症（AD）的重要致病機理之一。它可以使突觸傳遞發生缺陷、改變樹突棘等重要功能性結構，最終導致大量神經元的死亡。相關研究目前主要集中在細胞外的Aβ沉積及腦脊液中可溶性Aβ寡聚體對神經元的毒性作用，而對神經元細胞內Aβ42致病機理的探討則非常有限。有證據顯示細胞內Aβ42不僅在病理條件下是AD的一個關鍵致病因素，在正常生理條件下對神經元功能的調節也是必要的。代謝性谷氨酸受體依賴型長時程抑制（mGluR-LTD）是一個重要的突觸可塑性模型，現已知它可以通過GluR2-N-cadherin信號通路同時調控突觸傳遞及樹突棘形態。本課題採用電生理、免疫螢光成像及生化分析為主要研究手段，就神經元細胞內Aβ42對此通路的影響展開研究，試圖闡明細胞內Aβ42在生理和病理條件下通過此信號通路以調節神經元功能的分子機制。
結題摘要
β樣澱粉蛋白（Aβ）的代謝異常長期以來一直被認為是阿爾茨海默症（AD）的重要致病機理之一。它可以使突觸傳遞發生缺陷、改變樹突棘等重要功能性結構，最終導致大量神經元的死亡。相關研究目前主要集中在細胞外的Aβ沉積及腦脊液中可溶性Aβ寡聚體對神經元的毒性作用，而對神經元細胞內Aβ對突觸發生、突觸傳遞、神經可塑性等生理水平的功能型調節作用及致病機理的探討則非常有限。有證據顯示細胞內Aβ42不僅在病理條件下是AD的一個關鍵致病因素，在正常生理條件下對神經元功能的調節也是十分重要的。作為該項目的已發表主要成果之一，我們的工作表明細胞內Aβ的眾多結合蛋白中包括重要的突觸黏附分子Neuroligin 1，其定位於肌動蛋白actin富集的樹突棘上。實驗結果表明actin骨架重組的重要調節蛋白cofilin的磷酸化需要Neuroligin 1，並且蛋白裂解釋放出的胞內端CTD可能參與到這一過程中。其次，我們發現Neuroligin 1的CTD足以激活cofilin的磷酸化，並影響樹突棘和突觸的生長。這一過程是由Rap GTPase活化蛋白（SPAR）與Neuroligin 1 CTD的互作完成。通過在急性海馬腦片的CA1細胞上進行全細胞膜片鉗記錄，我們發現Neuroligin 1可通過cofilin磷酸化阻斷雙脈衝低頻刺激（PPLFS）引起的LTD且明顯提高theta burst刺激（TBS）引起的 LTP。綜上所述，我們發現了一條新的信號通路，即細胞內Aβ的結合蛋白Neuroligin 1 CTD可通過SPAR/cofilin調控突觸發育和功能。
