《神經元新生參與中風損傷腦修復的分子和細胞機制》是依託復旦大學，由孫鳳艷擔任項目負責人的重點項目。
基本介紹
- 中文名：神經元新生參與中風損傷腦修復的分子和細胞機制
- 依託單位：復旦大學
- 項目類別：重點項目
- 項目負責人：孫鳳艷
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
腦中風是人類首要的致殘性疾病。中風腦的病理變化包括急性和慢性過程。以往研究主要關注急性期神經元死亡機制，並針對性地研發了多種細胞保護藥物，但均無臨床療效。近來研究更多地注意慢性期腦修復機制。已知，哺乳動物腦內神經發生區終身有神經元新生，缺血性腦中風可誘導成年腦損傷區（非神經發生區）神經元新生。我們發現新生神經元能與損傷腦區的細胞進行形態和功能上的整合。由此提示若增加腦內新生神經元數量有可能提高腦修復的作用。為此本項目擬從分子和細胞水平研究調節損傷腦內神經元新生的機制。研究中風腦損傷區的增殖神經膠質細胞和血管內皮細胞與神經元新生的關係，闡明神經血管單元重構的細胞機制；研究介導成年腦內神經幹細胞定向分化、發育和成熟調節的轉錄因子及信號分子的表觀遺傳機制；發現有利成年腦內神經元新生和成熟的因子，紙轎墊試促進損傷腦區結構和功能的重構，達到腦修復效應。
結題摘要
研究按原要求完成。發表SCI論文15篇。舉辦國際會議1次，專題報告9次，撰寫專著章節，成果獲教育部自然科學一等獎。主要發現如下： 一、紋狀體新生神經元形成黑質投射及其神經環路重建的研究； 1．腦內紋狀體新生神經元向黑質網狀部投射。 用逆行示蹤和新生神經元標記技術，觀察到缺血損傷後紋狀體和皮層的新生神經元形成投射到黑質，並具有軸漿運輸功能和接受谷氨酸能及DA能的輸入信息。 2．運動訓練及Bcl-2促進腦內新生的紋狀體-黑質和皮層-黑質投射神經元。運動訓練 促中風后功能恢復和縮小腦梗塞灶，增加損傷腦內新生皮質-和紋狀體-黑質投射神經元數。去愚陵這與增加BDNF，synapsin 和抑制NogoA表達相關。Bcl-2增加新生投射神經元，這與-catenin和Noggin表達有關。 二、活化神經膠質細胞轉化為新生神經元的研究 1．活化星形膠質細胞轉化成為有功能的拔多格神經元。膠質細胞表達的載體示蹤研究發現，增殖的膠質細胞依次分化為神經祖細胞、幼稚和成熟的神經元。電鏡和電生理研究發現，這些膠質細胞來源的神經元可形成神經突觸，並重構局部有功能的神經網路。 2．活化星形戀習茅鍵膠質細胞在神經血管網路重構中起重要作用。大鼠缺血損傷後的不同時期，發生血管新生，觀察鞏櫃有幹細胞特性。VEGF促膠質細胞向神經元轉化，該作用被膠質抑制劑減弱。 三、成年腦內神經元駝擊屑新生的分子機制 1．院姜采VEGF促神經元新生的表觀遺傳學機制 （1）VEGF明顯增加活化型星形膠質細胞向神經元轉化，該作用通過Pax6有關。 （2）VEGF促進損傷腦內MeCP2磷酸化和向星形膠質細胞分布。 VEGF通過對GFAP，Nestin及DCX啟動子脫甲基化，降低MeCP2與其結合，促進蛋白表達及其功能。（3）DNA甲基化在腦缺血誘導神經發生中作用及其機制研究發現， 缺血誘導DNMT1從神經元向膠質細胞重分布，參與神經膠質細胞的活化。酶抑制劑減小腦梗死灶，增加Pax6的表達和新生神經元。 四、以下內容非原計畫內容。 1．前體mRNA剪接調控在腦缺血損傷後神經元修復中的作用。缺血海馬區星形膠質細胞NSSR1蛋白表達激活，通過調控NCAM-L1和CREB的可變剪接，改變膠質細胞分化，參與神經元修復。 2．研究發現軸突蛋白RTN3通過氧化損傷致其聚合引起軸突潰變。這為腦內神經軸突潰變和再生研究提供新思路。
