《磷酸化Atg3 對腫瘤細胞自噬的調節機制研究》是依託北京大學，由趙穎擔任負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：磷酸化Atg3 對腫瘤細胞自噬的調節機制研究
- 項目負責人：趙穎
- 依託單位：北京大學
- 項目類別：面上項目
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
自噬的誘導是依賴於一系列的自噬相關蛋白質協同作用的結果。而除了少部分蛋白質，絕大多數的自噬相關蛋白質表達量是不變的。那么這些蛋白質如何被激活是相關領域科學家研究的重點。而近年來的一些研究發現，有些自噬相關蛋白質的翻譯後修飾是其發揮功能的前提條件。在我們的前期工作中，也發現了在自噬過程中起重要作用的蛋白質的磷酸化修飾與自噬之間存在著聯繫，其中磷酸激酶ERK發揮了重要的作用。因此，我們的研究內容和目標將主要集中在蛋白質的翻譯後修飾與細胞自噬的關係，探討誘導自噬發生的蛋白質的翻譯後修飾作用，尤其是磷酸化atg3 的作用。並探討蛋白質修飾與細胞自噬在腫瘤發生中的作用，為將來治療腫瘤提供理論基礎。
結題摘要
在該項基金的支持下，我們有如下發現：1.作為細胞自噬過程中的一個E2樣酶，自噬相關蛋白Atg3在Atg8/LC3的酯化反應中扮演了至關重要的角色。然而除了參與細胞自噬過程，Atg3的其他功能還不為人們所了解。我們發現，Atg3在正常情況下相對穩定，但是在DNA損傷過程中，Atg3蛋白第203位的酪氨酸被FAK激酶磷酸化並大量地降解。進一步研究發現，DNA損傷時ATG3可通過與有絲分裂相關蛋白BAG3相結合，發揮誘導細胞有絲分裂災難的功能。2.我們發現在DNA雙鏈斷裂損傷的情況下，細胞自噬的缺失會導致p62的大量聚積，而p62可以直接與DNA修復中重要E3連線酶RNF168發生直接相互作用並抑制RNF168的活性，由此導致組蛋白泛素化的減少，使得DNA修復蛋白不能被招募到DNA損傷位點，導致DNA損傷修復不能正常進行，最終增強了放療對自噬缺乏腫瘤細胞的敏感性。3.自噬作為利於細胞生存的途徑，當其喪失時卻能導致腫瘤發生，這很難從理論上解釋。我們的研究發現，在谷氨醯胺缺乏情況下，自噬缺陷的腫瘤細胞存在著比野生型細胞更多的胞外胺基酸攝取。此後，我們發現了一系列與自噬缺陷導致胺基酸攝取增強的相關AAT（胺基酸轉運）蛋白。在探究AAT基因表達譜變化的轉錄調節機制時，我們發現，自噬缺陷的細胞中轉錄因子NRF2會被激活並且表達量增加。NRF2可與組蛋白去乙醯化酶SIRT6競爭性的與轉錄因子ATF4結合，進而造成SIRT6在染色體上的招募減少，引起組蛋白H3K56乙醯化的增加，從而使轉錄因子ATF4活性增加，誘導AAT基因表達增加。基金標註論文共發表論文7篇，包括Mol Cell, Autophagy等。
