《磷脂轉移蛋白對脂蛋白生成的影響及相關機理探討》是依託復旦大學,由蔣憲成擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名:磷脂轉移蛋白對脂蛋白生成的影響及相關機理探討
- 依託單位:復旦大學
- 項目類別:面上項目
- 項目負責人:蔣憲成
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
磷脂轉運蛋白是人類心血管疾病的獨立危險因子,在小鼠模型中,系統性的PLTP缺失會導致動脈粥樣硬化發生而PLTP過表達則呈現相反的效果。PLTP因此被看做是動脈粥樣硬化藥物治療的一個很有希望的靶點。本申請課題的前期研究顯示肝臟和小腸的PLTP在調節含apoB的脂蛋白以及HDL的生成中具有重要作用。但是,該作用的原理尚未闡明。為了深入探索PLTP的作用機理,我們實驗室利用小鼠模型研究PLTP在含apoB脂蛋白顆粒以及新生HDL成熟中的作用。 我們的假說是:(1)PLTP在肝細胞和小腸細胞脂化和分泌BLp中起重要作用;(2)PLTP通過ABCA1通路影響肝細胞和小腸細胞的新生HDL的生成,繼而影響血漿HDL水平。 本課題的研究目標有三個:(1)考察PLTP在肝和小腸BLp生成中的作用;(2)考察PLTP在肝和小腸新生HDL合成中的作用;(3)考察肝和小腸特異性PLTP的缺失對脂蛋白代謝的影響。
結題摘要
本課題的研究靶標磷脂轉運蛋白(PLTP)是人類心血管疾病的獨立危險因子。本課題旨在闡述:(1)PLTP對血脂的調節;(2)考察PLTP在肝中的調節及在致動脈粥樣硬化因子 VLDL生成中的作用;(3)考察PLTP對血小板在血栓形成中的作用; (4)考察PLTP對動脈粥樣硬化斑塊穩定性的影響;通過以上研究為深入探討開發PLTP作為AS治療潛在靶點提供理論基礎。 本課題已初步獲得研究結果如下: 1.脂肪細胞PLTP在血漿PLTP活性中起著小的但是顯著的作用,並促進膽固醇從脂肪組織中外流。 2.血漿PLTP水平是糖尿病患者和已知或疑似冠狀動脈疾病患者長期全因死亡率的獨立預測因素。 3.調節肝PLTP對VLDL生成和動脈粥樣硬化有顯著影響。加速PLTP的分解,能夠抑制致動脈粥樣硬化因子 VLDL的生成。 4.PLTP參與血漿高凝狀態,PLTP促進高凝和PLTP抑制可能是抗血栓的新方法。 5.PLTP缺乏可降低血漿脂蛋白中鞘氨醇-1-磷酸(S1P)的含量。是維持血漿HDL-S1P的關鍵因素,PLTP缺乏可降低血漿脂蛋白中S1P的含量。 6.PLTP缺乏可增加動脈粥樣硬化斑塊的穩定性。 正在進行的研究還有: 1.PLTP全身和脂肪組織特異性敲除後對小鼠肥胖和胰島素抗性的影響。 2.巨噬細胞特異性敲除後對apoE敲除小鼠和LDL受體敲除小鼠炎症和動脈粥樣硬化的影響。 初步結果顯示,脂肪組織和巨噬細胞中的PLTP對炎症和胰島素抗性有影響。因此我們有理由推測,PLTP的抑制對改善肥胖,調節脂肪組織代謝以及改善代謝綜合症,具有重要作用。因此,在已有實驗基礎上,我們將進一步開展以PLTP為研究靶點,研究其在糖、脂代謝中的作用。 1.利用篩選得到的PLTP 抑制劑針對 apoE和LDL受體敲除小鼠血脂與動脈粥樣硬化的研究。 2.利用PLTP全身敲除和過表達小鼠進一步探討PLTP對血鞘氨醇-1-磷酸代謝的影響。 PLTP在多個組織中高表達,包括肝臟,小腸,脂肪組織和巨噬細胞,這意味著PLTP的體內作用是重要且關鍵的,PLTP與心血管疾病關係密切,本課題的研究成果也證實了PLTP 具有調節脂蛋白分泌和影響巨噬細胞炎症通路的作用,部分正在進行的預實驗顯示PLTP對脂肪組織的整體代謝具有重要影響,因此,本課題將延續關注PLTP,為研究和治療提供科學全面的數據支持。