碘脲類藥

碘脲類藥，第一代磺脲類藥物氯磺丙脲相對於第二代磺脲類藥物，其所引起的低血糖反應及其他不良反應的發生率高，因而現在第一代磺脲類藥物臨床使用較少。

磺脲類藥物的發展歷史

歷史上曾兩次發現磺胺類藥物的降糖潛能。

1942年法國Montpellier大學內科醫師Janbon觀察到傷寒症患者在用一種磺胺抗菌藥治療時出現嚴重低血糖反應，同校的藥理學家Loubatieres隨即進行了基礎研究，發現磺胺類藥物使狗的血糖水平下降，但切除胰腺後再給予磺胺類藥物，血糖卻沒有下降，提示此類藥物需要經過胰島來發揮作用。

1955年Franke和Fuchs在試驗一新型改良磺胺(Carbutamide)時發現該磺胺藥能導致震顫、出汗等低血糖反應。

1955年至1966年間第一代磺脲類降糖藥經研製被用於臨床，它們包括甲磺丁脲、氯磺丙脲、妥拉磺脲、醋磺己脲。

1966年以格列本脲為代表的第二代磺脲類藥物先後被發現並廣泛使用至今，它們包括格列本脲、格列吡嗪、格列齊特、格列喹酮、格列波脲、格列美脲。

第一代磺脲類藥物與第二代磺脲類藥物比較，前者對磺脲類受體(SUR)的親和力低，脂溶性差，細胞膜的通透性差，需口服較大劑量(數百～數千毫克)才能達到相同的降糖效果；另一方面，第一代磺脲類藥物氯磺丙脲相對於第二代磺脲類藥物，其所引起的低血糖反應及其他不良反應的發生率高，因而現在第一代磺脲類藥物臨床使用較少。目前國內常用的磺脲類藥物中格列本脲、格列美脲、格列吡嗪控釋劑、格列齊特、格列齊特緩釋片為中長效製劑，降糖作用較強，格列喹酮、格列吡嗪普通劑型屬短效製劑，作用時間較短。大部分磺脲類藥物均經肝臟代謝後從腎臟排泄，僅格列喹酮主要經膽道排出，大約5%經腎排泄，故適用於輕、中度腎功能不全的患者。

有些患者在初始治療時反應良好，但經過數月或數年後療效減弱或消失，稱為磺脲類藥物繼發性失效，每年發生率5% ～10% ，大約l0年後絕大多數磺脲類藥物治療患者需同時合用另外一類降糖藥或胰島素。繼發性失效不僅發生於磺脲類藥物，雙胍類藥物的繼發失效每年發生率也約5% ～10% 。繼發失效的主要原因為13細胞功能逐漸惡化和外周組織對胰島素抵抗不能緩解。聯合用藥可以減少繼發性失效的發生率，如和雙胍類藥物、噻唑烷二酮類、胰島素合用。

磺脲類藥物的選用原則

(1)可作為非肥胖2型糖尿病的一線用藥。

(2)老年患者或以餐後血糖升高為主者宜選用短效類，如格列吡嗪、格列喹酮。

(3)輕一中度腎功能不全患者可選用格列喹酮。

(4)病程較長、空腹血糖較高的2型糖尿病患者可選用中一長效類藥物(格列本脲、格列美脲、格列齊特、格列齊特緩釋片及格列吡嗪控釋片)。

安全性

低血糖反應

磺脲類藥物的不良反應發生率低，約2% ～5% ，第二代磺脲類藥物不良反應發生率較第一代更低一些。磺脲類藥物最常見的不良反應為低血糖症，增加磺脲類藥物發生低血糖事件的主要因素有：高齡，飲酒，肝/腎疾病，多種藥物相互作用。氯磺丙脲和格列本脲為長效磺脲類藥物，格列本脲的代謝產物也具降糖活性，兩者均由腎臟排泄，因此，在老年患者中，尤其是合併有腎功能減退患者中，常可引起嚴重而持久的低血糖反應。

格列美脲和格列吡嗪控釋劑也為長效製劑，但由於其較低的有效血藥濃度和葡萄糖依賴的降糖作用，低血糖發生率較格列本脲顯著降低。格列喹酮、格列吡嗪的作用H,-j-I~q均較短，且格列喹酮只有5%經腎排泄，因而老年人使用較為安全，但應注意部分格列吡嗪在消化道進行腸肝循環，肝功能不全時其作用時間延長。

體重增加

另一令人關注的問題是長期使用磺脲類藥物過程中的體重增加。臨床研究表明，格列吡嗪控釋片和格列美脲增加體重作用不明顯或較其他二代磺脲類藥物低。

其他不良反應

磺脲類藥物其他少見的不良反應包括：噁心、嘔吐、膽汁淤積性黃疸、肝功能異常、白細胞減少、粒細胞缺乏、貧血、血小板減少、皮疹等。氯磺丙脲還可引起抗利尿激素不適當分泌而導致低鈉血症和水瀦留。

禁忌證和注意事項

磺脲類藥物禁忌證：l型糖尿病患者不可使用；急性嚴重感染、手術、創傷或糖尿病急性併發症者；嚴重的肝、腦、心、腎、眼等併發症者。

磺脲類藥物使用注意事項：妊娠和哺乳婦女需改用胰島素治療；老年人使用磺脲類藥物劑量要酌情調整；不推薦兒童服用；肝腎功能不全的患者酌情使用；對磺胺類藥物過敏者慎用。

磺脲類藥物治療與微血管病變及心血管事件

長程磺脲類治療嚴格控制血糖可降低糖尿病微血管病變的發生率，按英國前瞻性糖尿病研究(UKPDS)經驗，在中位數l1年的療程中，磺脲類(氯磺丙脲、格列本脲)強化治療組與傳統治療組相比較，中位數HbA。c分別為7．0%及7．9% ，視網膜、腎臟、神經病變的相對危險度降低25% ，差異有顯著性。心肌梗死的相對危險性於強化治療組亦下降了12% ，但尚未達到統計學意義(P=0．052)，提示為降低糖尿病患者冠心病事件需同時控制多重危險因素，尤其是血脂異常。

鑒於心肌細胞、血管平滑肌細胞上存在有ATP敏感的鉀離子通道(SUR 2A，SUR 2B)，其生理功能為在缺血、缺氧時該通道開放，可降低心肌耗氧需求及擴張血管，磺脲類的藥理作用為使SUR關閉，因而此類降糖藥對心血管事件是否有潛在的不利影響，以及不同磺脲類藥物對胰島B細胞上SUR1以及心肌、血管細胞SUR 2A，SUR2B的作用是否有差別等問題受到關注。在體外試驗中，由於所用的細胞類型(不同動物的心肌、血管或組裝Km的卵母細胞膜夾片)的差別和測定SUR功能方法的不同(受體親和力、微電流變化)，其結果不盡相符；體外實驗與人體實驗所見也有矛盾。總的來說，在體外實驗中，格列齊特、格列吡嗪、甲磺丁脲對B細胞SUR1的選擇性較格列本脲為強，在細胞膜夾片電流變化研究中，格列本脲與格列美脲結果相仿；而在人體心臟缺血預適應研究、以及前臂血流灌注變化研究中，格列美脲明顯優於格列本脲，對心血管細胞K 的開放無不利影響。其他磺脲類藥物對人體心臟缺血預適應的影響如何尚有待明確。

從臨床已有的研究結果探討，前已述及UKPDS研究認為磺脲類對心臟事件並無不利影響，磺脲類藥物強化血糖控制組心肌梗死發生率低於傳統治療組。澳大利亞MONICA多中心研究顯示，發生急性心肌梗死的2型糖尿病患者中，事件發生前用格列本脲、格列齊特或胰島素治療的亞組病死率並無差別。

另一方面，Mayo Clinic報導急性心肌梗死後做直接球囊血管成形術的糖尿病患者中，用磺脲類藥物治療者較未用磺脲類藥物者早期病死率明顯升高，為一獨立因素，而住院期間出現的室性心律失常與後期不良事件的發生與磺脲類套用不相關。以上資料表明，對於一般未發生心臟事件的2型糖尿病患者，根據病情選用磺脲類藥物治療是安全的；對於有心血管病高危因素的患者或以往已發生過心肌梗死者，如用磺脲類藥物宜選擇格列美脲、格列齊特或格列吡嗪，而不用格列本脲；對發生急性心肌梗死的患者，在急性期儘可能用靜脈滴注胰島素控制高血糖，繼之以皮下注射胰島素。急性期過後，如按糖尿病病情擬用磺脲類藥物者，選擇同上。

發現磺脲類藥物有降血糖的作用始於60年前的法國。1942年，Montpellier醫學院的Marcel Janbon負責評估磺胺類藥物2254 RP化合物在傷寒病治療中的作用。這種化合物（也稱為VK 57或IPTD）是1941年由Vonkennel和Kimmig合成，當時發現它對傷寒桿菌有輕度的抑制作用。但用藥後卻發現一些患者出現不明原因死亡。通過研究，Janbon及其同事終於發現死亡原因是2254 RP有降低血糖的作用。1942年6月，Auguste Loubatieres通過實驗證實了這種“副作用”，並進一步深入研究了磺脲類藥物降低血糖的機制。

1954年的春天，柏林發生了類似的現象，當時Fanke和Fuchs等注意到有一類新研製的磺胺類藥物在治療各種細菌感染時能導致患者血糖降低。這種化合物稱為BZ 55或氨磺丁脲。這種降糖作用在正常人體中被發現，經過動物實驗證實，並迅速在糖尿病患者中得到驗證。研究發現，氨磺丁脲能有效降低那些不依賴胰島素治療的糖尿病患者的血糖和尿糖。不久，人工合成了甲苯磺丁脲，並發現雖然它沒有抗菌作用，但卻有明顯的降血糖作用。大量的實驗和臨床研究證明，甲苯磺丁脲對於治療2型糖尿病非常有效。格列本脲作為第二代磺脲類藥物中第一個更有效的降糖藥物，於1966年開始在臨床套用。

碘脲類藥物大事記

1942年 發現一些含硫化合物能通過刺激胰島素分泌降低血糖

1954年 開發出降糖藥物甲苯磺丁脲（甲糖寧）

1966年 開發出第一個第二代降糖藥物格列本脲

1968年 發現磺脲類藥物能使β細胞的細胞膜去極化

1980年 發現去極化是通過降低K離子通透性完成