硫氧還蛋白調節多巴胺能神經元內質網凋亡途徑的研究

《硫氧還蛋白調節多巴胺能神經元內質網凋亡途徑的研究》是依託昆明理工大學，由白潔擔任項目負責人的地區科學基金項目。

基本介紹

• 中文名：硫氧還蛋白調節多巴胺能神經元內質網凋亡途徑的研究
• 項目類別：地區科學基金項目
• 項目負責人：白潔
• 依託單位：昆明理工大學

項目摘要

多巴胺能神經元的減少和Lewy小體的形成是帕金森病的主要病理表現，這些表現與內質網應激密切相關。硫氧還蛋白（Trx）是細胞內重要的氧化還原調節蛋白，具有保護神經元作用。在前一個國家自然基金的支持下，課題組研究發現：磷脂醯肌醇3激酶/糖原合成酶激酶-3β參與帕金森病的內質網應激；Trx低表達增加1-甲基-4-苯基吡啶(MPP+)所致caspase-12的活化，但對內質網應激蛋白Bip和CHOP無調節作用。本項目在此基礎上擬開展以下研究：使用Trx高表達細胞株和轉基因小鼠，Trx siRNA轉染的細胞株及小鼠，研究Trx對MPP+和1-甲基4-苯基-1,2,3,6四氫基吡啶（MPTP）所致TRPC1、calpain、IRE和JNK等表達的影響，闡明Trx抑制MPP+和MPTP所致caspase-12活化的分子機制。該研究對理解帕金森病機理有重要的意義，為帕金森病的防治提供基礎理論依據。

結題摘要

帕金森病（Parkinson’s disease，PD）是常見神經退行性疾病，其病理特徵是中腦黑質區（substantia nigra pars compacta，SNpc）多巴胺能神經元進行性變性壞死，導致多巴胺水平降低，其發病機理與氧化應激（oxidative stress）和內質網應激（endoplasmic reticulum stress，ER stress）有關。內質網應激可導致Ca2+紊亂以及腫瘤壞死因子受體相關因子2（tumor necrosis factor receptor associated factor 2，TRAF 2）、凋亡信號調節激酶1（apoptosis signal regulating kinase 1，ASK 1）和c-jun N-末端激酶（c-jun N-terminal kinase, JNK）活化，最終導致細胞凋亡。硫氧還蛋白-1（thioredoxin-1,Trx-1）是細胞內重要的氧化還原調節蛋白，具有保護神經元作用，與內質網應激有關。本項目通過細胞和小鼠實驗，使用Trx-1高表達細胞株和轉基因小鼠，以及Trx-1 siRNA轉染的細胞株及小鼠SNpc區核團注射，研究了Trx-1對PD中內質網應激的調節機制。發現Trx-1高表達抑制了1-甲基-4-苯基吡啶離子（1-methyl-4-phenylpyridinium ion，MPP+）和1-甲基4-苯基-1,2,3,6四氫基吡啶（1-Methy-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine，MPTP）所致CHOP、IRE1α、TRAF2、calpain1、procaspase-12和JNK等表達。還發現MPP+抑制瞬時感受器電位1型（Transient receptor potential canonical 1, TRPC1）表達，TRPC1 siRNA可導致Trx-1降低，進一步增加calpain1表達。Trx-1 siRNA進一步降低Ca2+內流，增加calpain1的表達。calpain1抑制劑MDL28170抑制MPP+內質網應激。此外，還研究發現尼古丁通過誘導Trx-1抑制MPP+所致的內質網應激途徑。以及發現Trx-1可通過增加自噬流降低MPTP和MPP+毒性。該項目進一步明確了帕金森病的分子機制，為帕金森病防治提供了理論依據。