硫代負鏈法是核苷酸間磷酸基的氧被硫替代後修飾物(α-(S)-dCTP)對某些內切酶有耐性，在有引物和(α-(S)-dCTP)存在下合成負鏈，然後用內切酶處理，結果僅在正鏈上產生"缺口"，用核苷酸外切酶III從3`→5`擴大缺口並超過負鏈上錯配的核苷酸，在聚合酶作用下修復正鏈，就可以得到二條鏈均為突變型的基因的手段。
利用轉糖苷酶、酯酶、醯酶等去除或連線不同化學基團，利用轉醯胺酶使蛋白質發生膠連等等。以上方法只能對相同或相似的基團或化學鍵發生作用，缺乏特異性，不能針對特定的部位起作用。採用基因重組技術或人工合成DNA，不但可以改造蛋白質而且可以實現從頭合成全新的蛋白質。
