《硒預防阿爾茨海默症中硒蛋白的新分子機制及關聯性》是依託深圳大學，由劉瓊擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：硒預防阿爾茨海默症中硒蛋白的新分子機制及關聯性
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：劉瓊
- 依託單位：深圳大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
中國60歲以上老人預計到2050年達4.38億，阿爾茨海默症（AD）患者目前在老人中占1.6%，提示AD可能將給中國社會帶來巨大問題。AD發病過程長、呈鏈鎖放大效應，儘早實施干預對預防和治療AD至關重要。生物微量元素硒缺乏會造成認知功能降低。我們前期研究發現：硒代蛋氨酸能顯著改善AD小鼠認知障礙、降低tau蛋白磷酸化、抑制神經突觸蛋白減少，提示應對硒預防AD的效果和機制進行全面系統研究。本項目擬採用AD細胞系、原代神經細胞和三轉基因AD小鼠，從分子、細胞、動物三個層面，結合實驗室已具備的F-肌動蛋白細胞骨架成像和線粒體延時成像技術、各種組學研究手段和生物信息學方法、鼠腦PET活體檢測手段，研究不同形態和劑量的含硒物質干預AD病理過程的效果，研究SelR和SelP對AD作用的新機制、多種硒蛋白經TrxR和Trx系統協同參與硒干預AD病理過程的機制。為開發抗AD含硒藥物提供理論依據和基礎數據。
結題摘要
阿爾茨海默症（AD）患者在60歲以上老人中占比1.6%，伴隨人口老齡化，罹患AD將帶來巨大社會問題。硒在腦中具有重要功能，缺硒造成認知功能降低。目前無有效AD治療藥物和早期診斷血液標誌物。本項目基此開展研究，取得如下結果：（一）採用三轉基因AD小鼠、原代培養神經細胞和AD細胞模型，研究了6種硒化合物干預AD的效果和機理。發現：（1）硒酸鈉能提高PP2A酶活性激活Wnt/β-catenin信號通路、抑制APP剪下形成Aβ；（2）硒甲基硒代半胱氨酸（SMC）能抑制氧化應激和金屬穩態失衡；（3）伊布硒（Ebselen）能改善Aβ和tau病理指標；（4）硒代蛋氨酸（Se-Met）能調控自噬通路、促進神經細胞再生；（5）硒酵母通過長期膳食補硒逆轉突觸損傷、減輕tau病理變化。上述5種硒化合物因此顯著改善AD小鼠認知障礙和病理指標。（6）硒多糖（Se-PM）具有抗炎效應，是一種潛在的抗AD物質。（二）我們還研究了三種硒蛋白的調控機制，發現：（1）硒蛋白R（SelR）通過多種途徑調控Aβ聚集從而干預AD病理過程；（2）硒蛋白W（SelW）通過與tau蛋白形成二硫鍵而誘導tau蛋白降解；（3）硒蛋白F（SelF）通過與視黃醇脫氫酶11相互作用影響維生素A的代謝。基於上述研究成果，我們受邀參與了國際硒蛋白基因重新命名工作。（三）採用系統生物學研究方法我們發現：（1）補充硒酸鈉能顯著逆轉AD小鼠海馬和皮層中靶蛋白表達水平及作用通路和網路的改變。（2）補硒顯著降低大多數金屬離子在腦中的含量，尤其是鐵離子，其含量被逆轉恢復到正常水平，兩種硒酶谷胱甘肽過氧化物酶（GPx）和硫氧還蛋白還原酶（TrxR）活性顯著增加。（3）補硒顯著改善AD小鼠腦部葡萄糖代謝水平。（4）從外周血中篩選出了一系列用於AD早期診斷的潛在標誌物。上述研究成果為開發含硒抗AD新藥提供了理論依據和基礎數據。
