硒預防阿爾茨海默症中硒蛋白的新分子機制及關聯性

硒預防阿爾茨海默症中硒蛋白的新分子機制及關聯性

《硒預防阿爾茨海默症中硒蛋白的新分子機制及關聯性》是依託深圳大學,由劉瓊擔任項目負責人的面上項目。

基本介紹

  • 中文名:硒預防阿爾茨海默症中硒蛋白的新分子機制及關聯性
  • 項目類別:面上項目
  • 項目負責人:劉瓊
  • 依託單位:深圳大學
項目摘要,結題摘要,

項目摘要

中國60歲以上老人預計到2050年達4.38億,阿爾茨海默症(AD)患者目前在老人中占1.6%,提示AD可能將給中國社會帶來巨大問題。AD發病過程長、呈鏈鎖放大效應,儘早實施干預對預防和治療AD至關重要。生物微量元素硒缺乏會造成認知功能降低。我們前期研究發現:硒代蛋氨酸能顯著改善AD小鼠認知障礙、降低tau蛋白磷酸化、抑制神經突觸蛋白減少,提示應對硒預防AD的效果和機制進行全面系統研究。本項目擬採用AD細胞系、原代神經細胞和三轉基因AD小鼠,從分子、細胞、動物三個層面,結合實驗室已具備的F-肌動蛋白細胞骨架成像和線粒體延時成像技術、各種組學研究手段和生物信息學方法、鼠腦PET活體檢測手段,研究不同形態和劑量的含硒物質干預AD病理過程的效果,研究SelR和SelP對AD作用的新機制、多種硒蛋白經TrxR和Trx系統協同參與硒干預AD病理過程的機制。為開發抗AD含硒藥物提供理論依據和基礎數據。

結題摘要

阿爾茨海默症(AD)患者在60歲以上老人中占比1.6%,伴隨人口老齡化,罹患AD將帶來巨大社會問題。硒在腦中具有重要功能,缺硒造成認知功能降低。目前無有效AD治療藥物和早期診斷血液標誌物。本項目基此開展研究,取得如下結果:(一)採用三轉基因AD小鼠、原代培養神經細胞和AD細胞模型,研究了6種硒化合物干預AD的效果和機理。發現:(1)硒酸鈉能提高PP2A酶活性激活Wnt/β-catenin信號通路、抑制APP剪下形成Aβ;(2)硒甲基硒代半胱氨酸(SMC)能抑制氧化應激和金屬穩態失衡;(3)伊布硒(Ebselen)能改善Aβ和tau病理指標;(4)硒代蛋氨酸(Se-Met)能調控自噬通路、促進神經細胞再生;(5)硒酵母通過長期膳食補硒逆轉突觸損傷、減輕tau病理變化。上述5種硒化合物因此顯著改善AD小鼠認知障礙和病理指標。(6)硒多糖(Se-PM)具有抗炎效應,是一種潛在的抗AD物質。(二)我們還研究了三種硒蛋白的調控機制,發現:(1)硒蛋白R(SelR)通過多種途徑調控Aβ聚集從而干預AD病理過程;(2)硒蛋白W(SelW)通過與tau蛋白形成二硫鍵而誘導tau蛋白降解;(3)硒蛋白F(SelF)通過與視黃醇脫氫酶11相互作用影響維生素A的代謝。基於上述研究成果,我們受邀參與了國際硒蛋白基因重新命名工作。(三)採用系統生物學研究方法我們發現:(1)補充硒酸鈉能顯著逆轉AD小鼠海馬和皮層中靶蛋白表達水平及作用通路和網路的改變。(2)補硒顯著降低大多數金屬離子在腦中的含量,尤其是鐵離子,其含量被逆轉恢復到正常水平,兩種硒酶谷胱甘肽過氧化物酶(GPx)和硫氧還蛋白還原酶(TrxR)活性顯著增加。(3)補硒顯著改善AD小鼠腦部葡萄糖代謝水平。(4)從外周血中篩選出了一系列用於AD早期診斷的潛在標誌物。上述研究成果為開發含硒抗AD新藥提供了理論依據和基礎數據。

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