《砷化物抗肝癌活性及其免疫靶向載體的研究》是依託揚州大學，由宋曉麗擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：砷化物抗肝癌活性及其免疫靶向載體的研究
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：宋曉麗
- 依託單位：揚州大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
As2O3對肝癌有較好的治療效果。三價單甲基及雙甲基砷化物(MMAIII、DMAIII)是As2O3在肝臟中的代謝物，兩者均能夠引起DNA的直接損傷且損傷力遠遠大於As2O3,具有潛在的抗肝癌活性，此外砷化物毒性高，臨床套用副作用較大。因此本項目將以人肝癌細胞SMMC-7721為細胞模型，系統研究比較As2O3、MMAIII、DMAIII的抗肝癌活性，並以生物相容性PEG-PLGA聚合物為載體材料製備載砷化物隱形納米粒以降低其毒副作用；系統研究影響納米粒包封率、載藥量及控釋速率的因素，篩選具有良好控釋行為的載藥粒子；通過納米粒表面偶聯抗肝癌單抗HAb18研製具有免疫靶向功能的砷化物納米粒並研究其隱形功能及對肝癌細胞的作用；構建SMMC-7721小鼠肝癌模型並以此考察納米粒靶向功能及抗肝癌活性以評價HAb18-PEG-PLGA載體的性能，為砷化物套用於肝癌的臨床治療提供理論基礎和實踐指導。
結題摘要
近年來As2O3對實體瘤，尤其對肝癌的良好作用受到了越來越多的關注。研究發現其在肝臟的代謝產物MMAIII、DMAIII 引起DNA的直接損傷力遠高於As2O3，因此研究As2O3及其代謝產物的抗肝癌活性，有望發現更具抗肝癌活性的砷化物，並探討As2O3良好抗肝癌作用的機理。由於砷化物半衰期短且毒副作用較高，因此設計一種具有緩釋及靶向功能的載體，可為砷化物更好地套用於肝癌的臨床治療提供實踐指導。基於此，本項目開展了系列研究工作，並取得了以下主要研究結果： (一) 通過半胱氨酸還原法製備了MMAIII、DMAIII，以SMMC-7721比較了不同砷化物的細胞活性，結果表明MMAV、DMAIII 對SMMC-7721抑制效果同等實驗條件下優於As2O3。其中DMAIII具有較強抗癌細胞作用，且對正常肝細胞幾乎無損傷，說明DMAIII是更具抗肝癌活性的砷化物。 (二) 以PLGA為載體材料，採用雙乳化溶劑揮發法，結合單因素實驗和正交實驗製備、最佳化載As2O3納米粒。結果表明所製得的As2O3@PLGA NPs粒徑為200.2±10.6nm，PDI為0.117±0.008，包封率達91.68±1.42%，且重複率高，表明成功製備了具有高包封率的As2O3@PLGA NPs。 (三)通過共價偶聯法在As2O3@PLGA NPs表面修飾PEG及LA，製備了As2O3@PLGA-PEG NPs、As2O3@PLGA-PEG-LA NPs；以PEG和LA修飾殼聚糖製備其衍生物PLC，再採用雙乳化溶劑法製備表面包裹PLC的As2O3@PLGA/PLC NPs。結果表明所製得納米粒在200 nm左右，分散性良好，包封率均在90%以上，具有良好的控釋能力、體外懸浮穩定性、血液相容性；納米粒對SMMC-7721均具有明顯的抑制作用，其中As2O3@PLGA/PLC NPs的抑制作用最強，其在一定程度上可以降低對正常肝細胞的損傷而提高對肝癌細胞的抑制，且無明顯蛋白吸附。 (四) 以SMMC-7721構建鼠肝癌模型，評價As2O3@PLGA-PEG-LA NPs及As2O3@PLGA/PLC NPs的抗肝癌作用。實驗結果表明兩者對小鼠肝癌均有一定的治癒作用，且對正常肝組織的損壞程度要小於As2O3，說明具有一定的腫瘤靶向性，其中As2O3@PLGA/PLC NPs效果最優。
