《石墨烯衍生物對藥物導致的磷脂質病的影響》是依託蘇州大學，由張樂帥擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：石墨烯衍生物對藥物導致的磷脂質病的影響
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：張樂帥
- 依託單位：蘇州大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
石墨烯衍生物被認為是在體內進行的理想藥物運輸載體，藥物可以通過石墨烯被組織及細胞吸收。然而，一些陽離子兩親性藥物會導致大量磷脂沉積在胞內溶酶體中，形成片層體狀結構，並使藥物滯留在細胞內，導致磷脂質病。目前尚不清楚納米材料是否會導致磷脂質病的發生，或者加劇藥物誘導的磷脂質病，但研究表明，很多納米材料會滯留在細胞內難以外排。因此，藥物將很可能隨著作為載體的納米材料長期包裹在溶酶體中，導致更嚴重的磷脂質病。本研究以功能化的石墨烯為納米材料對象，利用巨噬細胞及肝細胞系，採用電鏡、細胞螢光標記、及分子生物學手段，查看石墨烯是否會導致磷脂片層體在細胞內的積累，或是否增強藥物誘導的磷脂質病。另外，將利用物化表征方法及分子動力學模擬研究磷脂及藥物在石墨烯上的吸附過程。本研究通過對石墨烯為研究對象，起始了一個具有挑戰性的話題——納米材料作為藥物載體，有導致嚴重的磷脂質病及藥物在組織中長期滯留的可能。
結題摘要
藥物在體內的積累、代謝及其帶來的不良後果，是藥物安全性評價中的重要部分。近十年來納米載藥技術日新月異，並可見潛在的臨床套用；然而，納米載藥是否會加重藥物在體內的蓄積，從而導致更嚴重的藥物副作用？本研究以藥物誘導的磷脂質病（Drug Induced Phospholipidosis，DIP）為藥物毒性模型，利用聚乙二醇修飾的石墨烯（PEG-GO）作為納米載藥體系，從各方面檢測並驗證納米載藥系統是否進一步增加了DIP。利用螢光磷脂NBD-PE，我們發現抗癌藥它莫昔芬（TAM）可以引起NBD-PE在HepG2中積累；當使用PEG-GO裝載TAM後，其進一步加重TAM引起的NBD-PE積累。另外，相比於游離的TAM，PEG-GO裝載TAM進一步的引起具有DIP相關的分子細胞水平變化，包括：（1）電子顯微鏡下的層狀小體，即磷脂進一步的積累；（2）磷脂積累表現出緩慢而強勁的效應；（3）藥物去除後，磷脂的消退呈現出更加緩慢的態勢；（4）DIP標誌基因的變化；（5）溶酶體數量的增加；（6）DIP的蛋白標記物LAMP2的增加，LAMP2與NBD-PE共定位增加。除此以外，我們發現不僅僅是TAM，胺碘酮（抗心律失常）、酮康唑（抗真菌藥）、氯丙嗪（精神病治療）、阿密曲替林（抗抑鬱藥）、氟西汀（百憂解）等常見臨床藥物在PEG-GO載藥後，都呈現出更嚴重的磷脂積累，預示著納米材料作為載體加重DIP具有一定的普遍性。由此，我們將其研究成果發表在Toxicological Sciences 2017, 156:39-53；近期我們還發現矽納米載藥進行胺碘酮載藥後，也會引起DIP的進一步增強。隨後，我們與美國NIH夏孟杭小組合作，跟進了他們從含有1280個小分子藥理活性成份庫（LOPAC）中篩選的能導致磷脂積累的22種小分子。我們將這22種藥物分別用PEG-GO載藥，並研究其相比於游離藥物，是否進一步促進了DIP。最終，我們篩選出Ifenprodil以及其它數種小分子藥物進行PEG-GO載藥後，會強烈增強DIP；然而，也並非所有的藥物進行了納米載藥後都能有這樣的效應。Ifenprodil的納米載藥增強DIP的效應在HepG2、小鼠肝臟原代細胞及細胞球中得到進一步驗證。研究結果還在繼續，但納米載藥的確會增加DIP，而這種效應取決於藥物及載體兩方面。
