《真核生物mRNA poly(A)結合蛋白(PABP)功能及調控研究》是依託華東師範大學，由王傳貴擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：真核生物mRNA poly(A)結合蛋白(PABP)功能及調控研究
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：王傳貴
- 依託單位：華東師範大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
真核生物基因轉錄和翻譯分別在細胞核和細胞質中進行，大多數新合成的mRNA要經過3' Poly(A)化才能被運輸出核進而在細胞質中完成翻譯。一類Poly(A)結合蛋白（PABP）能特異結合mRNA Poly(A)參與基因表達調控，其中以PABP1研究較多。PABP1在核內與Poly(A) 結合併轉運mRNA出核，在細胞質中參與蛋白質翻譯啟動。我們初步發現PABP1可能在p53的轉錄活性、mdm2蛋白降解和細胞自噬方面有新功能；並檢測到乙醯化和磷酸化修飾位點突變能明顯改變PABP1核質轉運；還鑑定到一個新PABP蛋白。我們計畫研究：PABP1核質轉運調控機制；PABP在腫瘤細胞凋亡、自噬和耐藥耐輻射方面的新功能；腫瘤細胞內去乙醯化酶SirT1異常細胞質分布對PABP1功能影響；並研究我們發現的新PABP蛋白功能。該研究有助於深化了解真核生物複雜的基因表達調控過程，為腫瘤治療提供理論基礎。
結題摘要
細胞能量穩態調控對細胞生存死亡至關重要。細胞可以通過調整基因轉錄、核糖體生成、蛋白質生成與降解、脂類降解等多個過程，實現能量穩態維持。在該課題的資助下，我們針對調控細胞能量代謝的因子開展研究，具體內容如下。絕大多數真核細胞生物的mRNA在細胞核內要經歷poly(A)化修飾，該修飾對mRNA核質轉運和蛋白質翻譯都至關重要。但目前對該轉運過程是如何調控的有待了解。我們發現，一種去乙醯化酶SIRT1可作為一種細胞能量狀態的感應器，可通過干預poly（A）結合蛋白PABP1的乙醯化狀態，實現poly(A)化mRNA轉運的負調控。在能量缺陷的狀態下，SIRT1可結合PABP1並使之去乙醯化，導致PABP1不再結合poly(A)RNA，終止mRNA轉運，並最終導致蛋白質翻譯整體降低，實現細胞能量節省，利於細胞在飢餓狀態下存活。分子上，該過程需要AMPK依賴的SIRT1磷酸化修飾過程。另外發現，該SIRT1-PABP1-poly(A)RNA複合體的動態變化還廣泛參與了能量限制之外的其它環境脅迫應答過程。這些發現為理解真核生物如何動態整體調控mRNA轉運和蛋白質翻譯提供了新視野，也同時指出mRNA的poly(A)化修飾可為真核生物在壓力狀態下及時整體調整能量穩態提供了一種通道。2017年Current Biology雜誌發表了我們的上述發現。 另外，我們也關注了SIRT1同源家族蛋白SIRT7在能量限制情況下參與腫瘤細胞死亡的功能，並報導REGγ缺失可通過靶向干預SIRT7，實現能量限制情況下的腫瘤細胞死亡，為腫瘤餓死治療提供了新的靶點。2016年，我們在Nature Communications報導了該研究。 在另一方面，我們也研究了脂代謝總調節基因KLF14的功能，並首次確定該基因低表達可促進腫瘤基因組不穩定性發生，報導該基因可作為新的腫瘤生物標記物和藥物研發靶標。2015年，我們在Nature Communications報導了該研究。
