益蓋寧(依降鈣素注射液)，骨質疏鬆症。
基本介紹
- 藥品名稱：依降鈣素注射液
- 漢語拼音：Yi Jiang Gai Su Zhu She Ye
- 藥品類型：工傷醫保乙類雙跨
- 用途分類：鈣及骨代謝調節劑
成份,性狀,適應症,規格,用法用量,不良反應,禁忌,注意事項,孕婦及哺乳期婦女用藥,兒童用藥,老年用藥,藥物相互作用,藥物過量,臨床試驗,藥理毒理,藥代動力學,貯藏,包裝,有效期,執行標準,批准文號,生產企業,核准日期,修訂日期,
成份
化學名稱：1-丁酸-7-（L-2-氨基丁酸）-26-L-門冬氨酸-27-L-纈氨酸-29-L-丙氨酸降鈣素（鮭）
化學結構式：
分子式：C148H244N42O47
分子量：3363.77
輔料名稱：醋酸鈉、等張劑、PH調整劑。
化學結構式：
分子式：C148H244N42O47
分子量：3363.77
輔料名稱：醋酸鈉、等張劑、PH調整劑。
性狀
本品為無色澄明液體。
適應症
骨質疏鬆症。
規格
1ml：20單位。
用法用量
通常，成人以依降鈣素計，1周肌肉注射1次，1次1支（以依降鈣素計20單位）或遵醫囑
不良反應
認可前調查及市售後使用成績調查等的總病例22,478例中，報告的不良反應（包括臨床檢驗值異常）為887例（3.95%）。其主要內容有噁心183件（0.81%）、顏面潮紅175件（0.78%）、ALT（GPT）升高63件（0.28%）、AST（GOT）升高61件（0.27%）等（2003年9月重新審查期間結束時）。
1.重大不良反應
⑴休克、過敏樣症狀（發生率不詳） 有時會引起休克、過敏樣症狀，故注意觀察患者狀態，若出現血壓降低、情緒不佳、全身發紅、蕁麻疹、呼吸困難、咽浮腫等症狀，應停藥並適當處置。
⑵手足搐搦（發生率不詳） 有時會誘發低鈣血症性手足搐搦，若出現症狀，應停藥並給予注射用鈣劑等進行適當處置。
⑶哮喘發作（小於0.1%） 有時會誘發哮喘發作，故注意觀察患者狀態，若出現症狀，應停藥並適當處置[參照「1.慎重用藥」的（2）項]。
⑷肝功能損害、黃疸（發生率不詳） 有時會出現伴有AST(GOT)、ALT(GPT)、ALP升高等的肝功能損害及黃疸，故注意觀察患者狀態，若出現異常，應停藥並適當處置。
2.其他不良反應
1.重大不良反應
⑴休克、過敏樣症狀（發生率不詳） 有時會引起休克、過敏樣症狀，故注意觀察患者狀態，若出現血壓降低、情緒不佳、全身發紅、蕁麻疹、呼吸困難、咽浮腫等症狀，應停藥並適當處置。
⑵手足搐搦（發生率不詳） 有時會誘發低鈣血症性手足搐搦，若出現症狀，應停藥並給予注射用鈣劑等進行適當處置。
⑶哮喘發作（小於0.1%） 有時會誘發哮喘發作，故注意觀察患者狀態，若出現症狀，應停藥並適當處置[參照「1.慎重用藥」的（2）項]。
⑷肝功能損害、黃疸（發生率不詳） 有時會出現伴有AST(GOT)、ALT(GPT)、ALP升高等的肝功能損害及黃疸，故注意觀察患者狀態，若出現異常，應停藥並適當處置。
2.其他不良反應
禁忌
對本劑成份有過敏史的患者禁用。
注意事項
1.慎重用藥
⑴易出現皮疹（紅斑、風疹塊）等過敏性體質的患者。
⑵支氣管哮喘或有其既往史的患者「有可能誘發哮喘作」。
2.重要且基本注意
⑴使用本劑時，應參照厚生省有關[老年性骨質疏鬆症預防及治療方法綜合研討班]的診斷標準（即綜合考慮有無骨量減少、骨折及腰背疼痛等），以確診為骨質疏鬆症的患者為對象。本劑用藥以6個月為目標，不得漫然使用[參照【臨床試驗】項]。
⑵本劑為多肽製劑，有時會引起休克，故應對過敏既往史及藥物過敏症等進行詳細問診。
⑶大鼠大量皮下注射1年的慢性毒性試驗，有增加垂體腫瘤發生率的報告，故不得長期無序用藥[參照「4.其他注意」項]。
3.用藥須知
⑴肌肉注射時：為避免損傷組織和神經，應注意下述內容。
1）避開神經走行部位注射。
2）反覆注射時，應左右交替調換注射部位。
3）刺入注射針時，若有劇痛或血液逆流，應速拔針換位注射。
⑵切割安瓿時：本品為標點切割安瓿，用酒精棉等擦拭安瓿切割部位後切割為宜。
4.其他注意
⑴大鼠（SD系）大量皮下注射1年的慢性毒性試驗，有增加垂體腫瘤發生率的報告。
⑵小鼠大量皮下注射92周的致癌性試驗，報告無致癌性。
⑴易出現皮疹（紅斑、風疹塊）等過敏性體質的患者。
⑵支氣管哮喘或有其既往史的患者「有可能誘發哮喘作」。
2.重要且基本注意
⑴使用本劑時，應參照厚生省有關[老年性骨質疏鬆症預防及治療方法綜合研討班]的診斷標準（即綜合考慮有無骨量減少、骨折及腰背疼痛等），以確診為骨質疏鬆症的患者為對象。本劑用藥以6個月為目標，不得漫然使用[參照【臨床試驗】項]。
⑵本劑為多肽製劑，有時會引起休克，故應對過敏既往史及藥物過敏症等進行詳細問診。
⑶大鼠大量皮下注射1年的慢性毒性試驗，有增加垂體腫瘤發生率的報告，故不得長期無序用藥[參照「4.其他注意」項]。
3.用藥須知
⑴肌肉注射時：為避免損傷組織和神經，應注意下述內容。
1）避開神經走行部位注射。
2）反覆注射時，應左右交替調換注射部位。
3）刺入注射針時，若有劇痛或血液逆流，應速拔針換位注射。
⑵切割安瓿時：本品為標點切割安瓿，用酒精棉等擦拭安瓿切割部位後切割為宜。
4.其他注意
⑴大鼠（SD系）大量皮下注射1年的慢性毒性試驗，有增加垂體腫瘤發生率的報告。
⑵小鼠大量皮下注射92周的致癌性試驗，報告無致癌性。
孕婦及哺乳期婦女用藥
孕婦或可能妊娠的婦女及哺乳期婦女，應權衡利弊慎重用藥[尚未確立對孕婦、產婦、哺乳期婦女等用藥的安全性。另外動物實驗（大鼠）有出現血清鈣急劇降低、手足搐搦樣症狀及乳汁分泌量減少並抑制新生仔體重增加的報告]。
兒童用藥
尚未確立對低出生體重兒、新生兒、乳兒、幼兒及小兒用藥的安全性（使用經驗少）。
老年用藥
通常老年患者生理功能降低，故應注意用量。
藥物相互作用
藥物過量
無與本品相關的報告。
臨床試驗
以骨量改善度為主要指標進行雙盲對比試驗（老人或絕經後骨質酥鬆症患者為對象，本劑以安慰劑為對照，1周肌肉注射1次，共26周）。最終全面改善度為對照組19.3%（21/109），本劑給藥組43.7%（48/110）（P=0.01）。另外，最終自覺症狀改善度（不合用鎮痛藥）為對照組25.3%（19/75），本劑給藥組39.3%（33/84）（P=0.09）。依降鈣素組110例中7例（6.4%），安慰劑組109例中1例（0.9%）出現不良反應，主要不良反應的種類為消化系統及循環系統症狀。
藥理毒理
藥理作用：
1.對實驗性骨質疏鬆症的作用
對低鈣飼料、潑尼松龍處置及卵巢摘除引起的實驗性骨質疏鬆症動物（大鼠、狗），以骨強度、骨皮質厚度、骨密度、骨鈣含量、尿中羥脯氨酸排泄量等為指標進行探討，結果證實了依降鈣素對骨質疏鬆症的預防效果。
2.抑制骨吸收作用
依降鈣素抑制正常動物（大鼠、狗）及實驗性骨質疏鬆症動物（大鼠、狗）的骨吸收。另外，在大鼠及小鼠骨培養中，依降鈣素抑制各種骨吸收促進因子引起的骨內鈣游離（體外試驗）。
3.促進骨形成作用
依降鈣素在大鼠的骨培養中，劑量依賴性地促進骨形成及骨鈣化（體外實驗）。另外，促進骨的形成。
非臨床毒理研究：
1.急性毒性試驗：LD50（u/kg）
2.亞急性毒性試驗
大鼠（雌、雄）每日肌肉注射5、10、40、80、160u/kg、共30日。10u/kg以上劑量組動物見到攝食量減少及由此引起的抑制體重增加；80u/kg以上劑量組動物見到血清磷、鈉及鉀降低。
獵兔犬（雌、雄）每日靜脈注射32、96、320u/kg，共30日。96u/kg以上劑量組雄性動物見到體重明顯減輕；96u/kg以上劑量組雌性動物見到骨髓脂肪細胞增加及一過性網織紅細胞減少；320u/kg劑量組動物見到肝實質細胞呈水腫樣膨化。
3.慢性毒性試驗
大鼠（雌、雄）每日肌肉注射5、20、80u/kg、共26周。20u/kg以上劑量組動物見到一過性攝食量減少及抑制體重增加之外，未見其他異常。
4.生殖試驗
⑴妊娠前及妊娠初期給藥試驗
大鼠（雌、雄）每日肌肉注射4、40、160u/kg時，40u/kg以上劑量組動物給藥期間見到抑制親代動物體重增加，但停藥後抑制作用消失，對親代動物的交配率、妊娠率及胎仔無影響。
⑵器官形成期給藥試驗
大鼠每日肌肉注射4、20、40、80、160u/kg時，40u/kg以上劑量組見到一過性抑制母鼠體重增加。家兔每日肌肉注射4、20、80u/kg時，見到輕度一過性抑制木兔體重增加，但對胎仔及新生仔均無影響。
⑶圍產期及哺乳期給藥試驗
大鼠每日肌肉注射4、20、80u/kg時，給藥期間見到抑制母鼠體重增加；80u/kg劑量組動物見到產仔數減少、母鼠圍產期死亡數增加及新生仔死亡；20u/kg以上劑量組動物見到抑制新生仔體重增加。
⑷對乳腺發育及乳汁分泌的影響
妊娠期及哺乳期大鼠每日肌肉注射4、20u/kg時，20u/kg劑量組動物見到乳腺發育不良、乳汁生成受到抑制、催乳激素分泌受到抑制及乳汁分泌量減少，但停藥後恢復。
5.致突變性試驗
使用細菌進行的回覆突變試驗、染色體畸變試驗及小鼠微核試驗，均未見致突變性。
6.致癌性試驗
小鼠（雌、雄）皮下注射5、20、80u/kg、共92周，所有給藥組均未見致癌性。
1.對實驗性骨質疏鬆症的作用
對低鈣飼料、潑尼松龍處置及卵巢摘除引起的實驗性骨質疏鬆症動物（大鼠、狗），以骨強度、骨皮質厚度、骨密度、骨鈣含量、尿中羥脯氨酸排泄量等為指標進行探討，結果證實了依降鈣素對骨質疏鬆症的預防效果。
2.抑制骨吸收作用
依降鈣素抑制正常動物（大鼠、狗）及實驗性骨質疏鬆症動物（大鼠、狗）的骨吸收。另外，在大鼠及小鼠骨培養中，依降鈣素抑制各種骨吸收促進因子引起的骨內鈣游離（體外試驗）。
3.促進骨形成作用
依降鈣素在大鼠的骨培養中，劑量依賴性地促進骨形成及骨鈣化（體外實驗）。另外，促進骨的形成。
非臨床毒理研究：
1.急性毒性試驗：LD50（u/kg）
2.亞急性毒性試驗
大鼠（雌、雄）每日肌肉注射5、10、40、80、160u/kg、共30日。10u/kg以上劑量組動物見到攝食量減少及由此引起的抑制體重增加；80u/kg以上劑量組動物見到血清磷、鈉及鉀降低。
獵兔犬（雌、雄）每日靜脈注射32、96、320u/kg，共30日。96u/kg以上劑量組雄性動物見到體重明顯減輕；96u/kg以上劑量組雌性動物見到骨髓脂肪細胞增加及一過性網織紅細胞減少；320u/kg劑量組動物見到肝實質細胞呈水腫樣膨化。
3.慢性毒性試驗
大鼠（雌、雄）每日肌肉注射5、20、80u/kg、共26周。20u/kg以上劑量組動物見到一過性攝食量減少及抑制體重增加之外，未見其他異常。
4.生殖試驗
⑴妊娠前及妊娠初期給藥試驗
大鼠（雌、雄）每日肌肉注射4、40、160u/kg時，40u/kg以上劑量組動物給藥期間見到抑制親代動物體重增加，但停藥後抑制作用消失，對親代動物的交配率、妊娠率及胎仔無影響。
⑵器官形成期給藥試驗
大鼠每日肌肉注射4、20、40、80、160u/kg時，40u/kg以上劑量組見到一過性抑制母鼠體重增加。家兔每日肌肉注射4、20、80u/kg時，見到輕度一過性抑制木兔體重增加，但對胎仔及新生仔均無影響。
⑶圍產期及哺乳期給藥試驗
大鼠每日肌肉注射4、20、80u/kg時，給藥期間見到抑制母鼠體重增加；80u/kg劑量組動物見到產仔數減少、母鼠圍產期死亡數增加及新生仔死亡；20u/kg以上劑量組動物見到抑制新生仔體重增加。
⑷對乳腺發育及乳汁分泌的影響
妊娠期及哺乳期大鼠每日肌肉注射4、20u/kg時，20u/kg劑量組動物見到乳腺發育不良、乳汁生成受到抑制、催乳激素分泌受到抑制及乳汁分泌量減少，但停藥後恢復。
5.致突變性試驗
使用細菌進行的回覆突變試驗、染色體畸變試驗及小鼠微核試驗，均未見致突變性。
6.致癌性試驗
小鼠（雌、雄）皮下注射5、20、80u/kg、共92周，所有給藥組均未見致癌性。
藥代動力學
根據國外研究資料報導：健康成年男性單次肌肉注射依降鈣素20單位時，21.7分鐘後血漿中濃度（ELISA）達高峰，消除半衰期為35.4分鐘。健康成年男性分別單次肌肉注射依降鈣素10、20、40單位注1)時的藥物濃度參數如下表。
注1）本劑認可的用法用量為「通常，成人以降鈣素計，1周肌肉注射1次，1次1支（以依降鈣素計20單位）或遵醫囑」。
注2）本劑活性，以日局標準品為基準並按生物學測定法測定時，約為6,000依降鈣素單位/mg。
（參考）
1.體內分布
大鼠肌肉注射3H-依降鈣素時，多分布於腎、胰、骨及胃。
2.代謝
依降鈣素與大鼠臟器提取物反應時，主要在腎臟的微粒體部分代謝。
3.排泄
大鼠肌肉注射3H-依降鈣素時，120小時內向尿、糞及呼氣中排泄44.0％的放射能。另外，用凝膠過濾方法分析尿中排泄物，結果尿中未見依降鈣素原形。
注1）本劑認可的用法用量為「通常，成人以降鈣素計，1周肌肉注射1次，1次1支（以依降鈣素計20單位）或遵醫囑」。
注2）本劑活性，以日局標準品為基準並按生物學測定法測定時，約為6,000依降鈣素單位/mg。
（參考）
1.體內分布
大鼠肌肉注射3H-依降鈣素時，多分布於腎、胰、骨及胃。
2.代謝
依降鈣素與大鼠臟器提取物反應時，主要在腎臟的微粒體部分代謝。
3.排泄
大鼠肌肉注射3H-依降鈣素時，120小時內向尿、糞及呼氣中排泄44.0％的放射能。另外，用凝膠過濾方法分析尿中排泄物，結果尿中未見依降鈣素原形。
貯藏
室溫（不超過25℃）、密閉保存。
包裝
玻璃安瓿，1盒10支。
有效期
24個月。
執行標準
JX20000036
批准文號
H20100039
生產企業
旭化成製藥株式會社
核准日期
2007年2月20日
修訂日期
2008年10月6日 2010年1月11日
