皮耶爾弗朗切斯科在佛羅倫斯出生，是洛倫佐·迪·喬凡尼·德·美第奇和吉尼芙拉·卡瓦爾坎蒂的兒子，“國父”科西莫·迪·喬凡尼·德·美第奇的侄子。皮耶爾弗朗切斯科於1440年成為孤兒，之後由他的伯父科西莫撫養長大。他曾分別於1458年和1463年擔任佛羅倫斯共和國派往教宗和曼圖鄂公國的大使，並於1459年在佛羅倫斯市政府內任職。當科西莫於1464年去世後，皮耶爾弗朗切斯科最初是皮耶羅一世·德·美第奇的支持者，但他後來又倒戈。在政變失敗後獲得了皮耶羅的寬恕，此後一直管理著家族銀行。皮耶爾弗朗切斯科與妻子勞多米亞·迪·阿諾洛·阿奇亞奧里育有二子：長子洛倫佐和次子喬凡尼。他的次子喬凡尼後來與美第奇家族的科西莫分支產生了激烈的對抗。皮耶爾弗朗切斯科於1476年去世，他的兩個兒子後來由他的堂親洛倫佐·德·美第奇收養。
