《白血病靶點蛋白PML-RARa等的結構和功能研究》是依託上海交通大學，由蒙國宇擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：白血病靶點蛋白PML-RARa等的結構和功能研究
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：蒙國宇
- 依託單位：上海交通大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
伴隨著對白血病發病機理的深入了解，結合蛋白結構設計小分子藥物的靶向治療的思路也越來越被科研和臨床工作者所接受。以早幼粒細胞白血病（APL）為例， PML-RARα在APL發病和臨床治療中都起了至關重要的作用。然而，因為一直缺少相關的結構生物學信息，對於其分子水平的發病機制和靶點治療中的重要環節還不是很清楚。至今，我們已通過X-射線晶體學手段確定PML氮端結構域的結構。高解析度的晶體結構揭示了一種通過新的PML蛋白的組裝機制。基於結構的定點突變、超速離心法和螢光顯微鏡等實驗表明，PML的寡聚是PML核體的形成至關重要環節。初期動物實驗表明，該癌蛋白的功能、結構與砷的治療有密切關係。在此基礎上，本項目計畫通過以結構生物學，分子生物學、細胞生物學和動物模型等技術平台，對PML-RARa等白血病重要靶點蛋白的結構和功能進行系統的分析，設計和改善現有的小分子藥物，尋找新的治療藥物和治療診斷方法。
結題摘要
PML-RARa在APL發病中起著關鍵的作用，影響並改變野生型PML的結構和功能。而砷劑可以靶向PML/PML-RARa, 促使其多聚化進而促進其泛素化及蛋白的降解。但由於缺乏結構信息，PML-RARa的發病機理和靶向治療機理尚不清楚。在本項目中，我們通過同晶置換的方法，解析出PML-RARα四聚體晶體結構，是關於PML多聚體的首次報導，從原子水平上揭示了PML本身如何通過N端結構域展開分子間聚合，進而形成PML核體的組裝機制。同時，進一步的分子生物學、生物物理學、細胞生物學、動物模型實驗均提示，該聚合方式在APL白血病發病和治療（ATO）也有重要影響。這是上海血液學研究所在APL領域的又一重大發現和延伸, 為白血病治療和預後提供新的理論(Wang et al, Nature Communications, 2017)。
