《白細胞介素-33促進結直腸腫瘤幹細胞活性機制研究》是依託華中科技大學，由李永奎擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：白細胞介素-33促進結直腸腫瘤幹細胞活性機制研究
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：李永奎
- 依託單位：華中科技大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
腫瘤幹細胞的自我更新能力，被認為是腫瘤惡性轉化和產生耐藥性的根本原因，而腫瘤微環境的慢性炎症環境對維持腫瘤幹細胞活性至關重要。我們和其他研究證實，炎症因子白細胞介素-33（IL-33）與結直腸腫瘤進程密切相關，但具體調控機制尚不清楚。在前期研究中，我們首次發現結直腸腫瘤細胞可作為IL-33直接作用的靶細胞，IL-33能促進原代結直腸腫瘤細胞在裸鼠皮下的致瘤能力、在體外的成球能力和對化療藥物的耐藥性。且基因表達篩選結果顯示，IL-33能提高幹細胞核心基因OCT3/4、NANOG在結直腸腫瘤細胞中的表達水平。. 因此，我們提出IL-33作為腫瘤微環境的重要調控因子，能促進結直腸腫瘤幹細胞活性，而誘導惡性轉化和產生耐藥性。本項目致力於闡明IL-33調控結直腸腫瘤幹細胞活性的機制，為從源頭上抑制腫瘤的惡性轉化和耐藥性提供有效的治療靶位。
結題摘要
之前，我們對IL-33再結直腸癌中的表達和生物學作用知之甚少。這項研究中，我們展示了人類結直腸癌微環境中的血管內皮細胞和腫瘤細胞中表達IL-33。分別給予人源和或過表達鼠源白介素33均能促進體內結直腸腫瘤的生長。IL-33能激活結直腸癌細胞的成球能力，並能抑制化療藥物誘導的腫瘤細胞凋亡。從機制上，我們闡明了IL-33能通過作用於其受體信號激活幹細胞核心基因NANOG, NOTCH3和 OCT3/4，並且是通過激活JNK促進c-Jun與幹細胞核心基因啟動子結合而激活它們表達。此外，IL-33能招募巨噬細胞進入腫瘤微環境並刺激它們產生PGE2, 產生的PGE2維持了結直腸癌乾和腫瘤生長。臨床上，IL-33的表達與結直腸癌轉移病人的生存期負相關。因此，IL-33同時作用於腫瘤細胞和巨噬細胞促進腫瘤細胞幹細胞屬性而促進癌症發生。總體而言，我們的工作揭示了賦予癌細胞幹細胞屬性的一種免疫相關的機制。 此外，我們發現IL-33能促進結直腸癌原代細胞和細胞系的細胞生長、集落形成和增值抗Ki67、PCNA的表達。進一步的研究揭示，IL-33促進結直腸增值依賴於COX2的激活和 PGE2的產生。而IL-33是通過作用於受體ST2激活NF-Κb信號上調COX2的表達。 理解在結直腸癌中IL-33的信號信號轉導可以為臨床治療提供新的靶點。靶向IL-33信號通路可能為腫瘤轉移病人的治療帶來新的機會。
