癲癇治療藥物臨床研究試驗技術指導原則

一、前言

以自發/不明原因的反覆癲癇發作（即癲癇發作並非由全身短暫性、代謝性或中毒性疾病所激發）為特徵的癲癇包括了一大組各種各樣的臨床狀況，它們在發病年齡、癲癇發作類型（一例受試者只有一種或有多種類型）、病因背景、導致殘障、預後和治療效果方面存在差異。

全球超過5000萬成人和兒童患有癲癇。發病率最高的兩個人群是兒童和老年人（65歲以上）。總人群中癲癇的患病率估計為每1000人中有4-8例。

臨床上反覆癲癇發作是該疾病的主要標誌。癲癇發作分為多種類型，癲癇發作的國際分類如下：全面性、部分性/部分性（可繼發全面性發作）以及無法分類的癲癇發作。

除了癲癇發作類型之外，腦電圖檢測使我們確定具體的癲癇綜合徵，後者在癲癇和癲癇綜合徵的國際分類中列出。其中有許多是年齡依賴性的。腦影像學檢查可能有助於病因學診斷。

與局部腦功能障礙相關的，局部起源的癲癇發作占所有病例的大約60%，包括了症狀性（病變明確）、隱源性（未發現病變但可能為症狀性）和特發性。全面性癲癇發作占所有病例的大約30%，通常無病變且有遺傳背景，也有症狀性或隱源性的。其餘10%的分類不明確。

發生於兒童的大部分癲癇都是臨床表現受到腦成熟進程影響的年齡依賴性癲癇綜合徵。最常見的兒童特發性部分性癲癇（例如良性癲癇伴中央顳區棘波）和癲癇綜合徵（例如West綜合徵/嬰兒痙攣症、Dravet綜合徵、Lennox-Gastaut綜合徵、肌陣攣-站立不能性癲癇和慢波睡眠期持續性棘慢波）都是這種情況。兒童和成人癲癇之間的另外一項重要差異是，由於癲癇所產生的影響（所謂的癲癇性腦病），一些綜合徵在認知方面具有重要的預後意義。如果未在早期進行適當治療的話，發生於兒童期的部分性非特發性癲癇也可能對認知發育產生重要影響。一些年齡依賴性癲癇綜合徵在成年期不會持續存在（例如West綜合徵或良性癲癇伴中央顳區棘波）。

抗癲癇藥（AEDs）為主要的治療方法。新診斷患者中大約60%在服用單一AED（單藥治療）之後可以無癲癇發作。另外10%-20%可以在接受多藥治療後達到無癲癇發作。因此大約30%患者的病情未得到滿意的控制，此外許多患者發生了顯著的不良反應。

過去20年中開發了多種新型AEDs，其目的是改善現有AED療法的獲益/風險平衡。常規狀況下所有新型AEDs都在對難治性患者（之前的治療無效）開展的添加治療研究中進行了評估。通常狀況下，在這些研究中，20%-40%部分性癲癇患者的癲癇發作頻率降低了50%或以上，與之相比安慰劑組患者降低了2%-25%。但是，僅少數患者達到無癲癇發作，而這個應該是最終目標。不同的癲癇發作類型和癲癇綜合徵決定了不同的有效性和耐受性特徵。例如某一特定藥物可能改善一種癲癇類型/癲癇發作類型，但是加重另外一種。

AEDs可能具有不同的有效性範圍。

- 在癲癇發作類型方面，大部分AEDs都對部分性癲癇發作（伴有或不伴有繼發全面性發作）有效。某些AEDs具有更廣泛的有效性範圍，包括部分性和許多全面性癲癇發作類型。某些藥物的有效性局限於一種或兩種癲癇發作類型，例如只對失神性癲癇發作有效。

- 在癲癇綜合徵方面，重要的是一方面要了解與某一特定綜合徵相關的哪些癲癇類型（以及如何）受到了特定藥物的影響。另一方面，某一癲癇發作類型在不同的綜合徵中可能並不顯示相同的反應性，特別是在某些年齡依賴性狀況下。此外，某些AEDs可能加重某些癲癇發作類型，同時對並存的其他癲癇發作類型有效。

當考慮在新診斷的患者中開展試驗時，了解新藥的有效性範圍很重要。治療開始時許多患者的確切綜合徵和癲癇發作類型可能並未完全明了，因此只有試驗藥物顯示廣泛的有效性範圍時這些患者才能被入選。

考慮到大部分臨床研究都是在部分性癲癇發作（伴有或不伴有繼發全面性發作）患者中開展的，因此需要注意的是對大部分抗癲癇藥的有效性範圍的了解都有限。對其他癲癇發作類型開展的隨機對照臨床試驗很少。此外，試驗中患者的入選工作通常都是基於癲癇發作類型而不是癲癇綜合徵，雖然後者具有預後意義。

二、適用範圍

本指導原則的目的是幫助申請者了解癲癇治療藥物臨床試驗中存在的具體問題。範圍限於癲癇發作的藥物治療。

三、正文

（一）癲癇發作類型和癲癇綜合徵的選擇

通常狀況下，部分性癲癇發作是首要目標，因為它們的發病率最高，而且其中有相當比例未得到良好控制。需要對所有部分性癲癇發作和繼發全面性癲癇發作分別進行有效性評估。

探討對其他癲癇綜合徵/癲癇發作類型的有效性是可取的。雖然現有的動物模型未能涵蓋所有的癲癇發作類型/癲癇綜合徵，但臨床前數據可以幫助建立藥物套用於臨床的相關假說。

應該對下列綜合徵分別進行探討：特發性全面性癲癇、症狀性/隱源性全面性癲癇，包括某些特定發生於兒童的綜合徵（例如West或嬰兒痙攣症、Dravet綜合徵、Lennox-Gastaut綜合徵、肌陣攣-站立不能性癲癇等）。探討這些癲癇綜合徵需要分析某一藥物對特定狀況下的各癲癇發作類型所產生的有效性，例如痙攣、全面性強直-陣攣性、失神性、肌陣攣性、強直性或失張力性癲癇發作等。

受試者入選工作可以是基於某一特定綜合徵的癲癇發作類型（例如見於青少年肌陣攣癲癇的原發性全面強直陣攣癲癇發作），或者是基於不同綜合徵的癲癇發作類型（例如見於特發性全面性癲癇和症狀性全面性癲癇（例如Lennox-Gastaut綜合徵）的原發性全面強直陣攣癲癇發作），也可以是基於綜合徵。採用基於癲癇發作類型的方法時，應對綜合徵做出仔細定性，以便進行進一步評估。

只有證明某一藥物對某一癲癇綜合徵的所有癲癇發作類型都有效，或者至少對綜合徵的最嚴重及“致殘性”癲癇發作類型有效，且不會加重其他癲癇發作類型的前提下才能聲明該藥物對該綜合徵有全面的抗癲癇療效。也可探討對綜合徵的其他臨床特徵（例如EEG或認知功能轉歸）產生的影響，如果計畫做出上述聲明的話，將需要研究這些情況。如果聲明對腦病進程本身有效的話，應該顯示對認知、交流、EEG都有效，而不僅是對癲癇發作頻率有效。

（二）癲癇臨床試驗的特點

新型抗癲癇藥的初始評估程式包括在接受充分劑量適當藥物治療後仍然有癲癇發作的患者中確定新藥在降低癲癇發作頻率方面的有效性。

但是無法通過添加治療研究全面評估一種新藥的抗癲癇作用。添加治療研究中並用的抗癲癇藥和試驗藥物之間發生干擾很常見，原因有多種，例如藥代動力學相互作用、藥效學相互作用、疊加毒性效應等。因此，可能很難將疊加在藥物真實作用之上的這些變化所產生的相對影響區分開。應在兩個方向上考慮可能發生的相互作用，合併用藥與試驗藥物，以及試驗藥物與之前已經接受的合併用藥。

因此，最好在之前僅服用一種或兩種AEDs（將其血漿濃度穩定在適當水平）的患者中開展添加治療試驗。要求對合用的AEDs和試驗藥物的血漿濃度進行監測，目的是排除藥代動力學相互作用對療效產生的干擾。如果發現維持治療期內無法保持合併用藥不變的話（例如發生了疊加不良事件），有效性分析計畫應事先考慮如何處理合用AEDs做出或未做出劑量調整的患者。

此外，對於安全性分析，通常很難確定某一不良事件應歸因於試驗藥物、合用抗癲癇藥/活性代謝物血漿濃度變化、藥效學作用還是疊加毒性效應。

確定了新藥與其他藥物聯用時的有效性之後，非常重要的一點是評估單藥治療情況下藥物的有效性。

藥物開發過程中，為儘早獲得新藥對單藥治療的上市許可，也應在允許的情況下儘早開展單藥治療研究。

單藥治療研究的有效性評估要求有時間足夠長的隨機、對照臨床試驗。根據癲癇發作類型和癲癇綜合徵的不同，試驗時間也可能存在差異。

對於部分性癲癇發作，將單藥治療用於（因難治性部分性癲癇）接受術前評估的患者時可能獲得一些短期有效性數據，但是它們與長期臨床用藥之間不具有相關性。

一些添加治療研究的目的可能是獲得多藥治療轉換為單藥治療後的數據。這些數據不能支持單藥治療的適應症，但其存在或缺乏具有提示意義。

提交的資料中應包括固定劑量探索研究，用以證明確證性臨床試驗中採用的劑量和說明書中的劑量建議是合理的。提交的資料中應有充分數據說明新藥（及其活性代謝物）的血漿濃度與有效性和安全性之間的關係。

在臨床實踐中，採取添加治療及單藥治療時，常對新型抗癲癇藥進行滴定，直至觀察到最佳效應，或者直至達到最大耐受劑量或最大允許劑量。如果推薦的劑量方案包括了滴定的話，應評估劑量提高對有效性所產生的附加價值。

對難治性患者進行的添加治療研究中的劑量應答關係可能不適用於單藥治療。這一情況可能不僅是因為藥效學和藥代動力學相互作用，還因為大部分新診斷的患者具有較輕、對治療應答較好的癲癇類型。因此可能需要在單藥治療情況下單獨進行劑量探索研究。

50%的癲癇始發於18歲之前，其中1/4是難治性的，會對社會和認知功能產生嚴重影響。發生於兒童期的癲癇和發生於成人的癲癇不同，尤其表現為癲癇發作發生於結構和功能正在成熟過程中的腦，發生並不見於成人患者的癲癇發作/癲癇類型，以及發生作為年齡依賴性癲癇綜合徵一部分的癲癇發作。隨著時間的推移，癲癇綜合徵的特徵可能保持不變也可能發生變化。此外，廣義上講癲癇可能影響兒童正常發育。

兩種情況說明：

（1）部分性癲癇（特別是隱源性和症狀性）和特發性全面性癲癇（伴失神、肌陣攣和/或全面性抽搐癲癇發作），在這些情況下AEDs的有效性可能在兒童和成人中相似。發生於4歲以上兒童的部分性癲癇與發生於青少年和成人的部分性癲癇具有相似的臨床表現。對於難治性部分性癲癇，在成人中進行的有效性試驗的結果可以某種程度上外推至兒童，前提條件是要確定劑量。

對於嬰幼兒（即1個月-4歲），新藥一旦已經在較年長的兒童人群中顯示了有效性，則通過視頻腦電圖監測應答情況以進行短期療效評估可能已經足夠。

（2）僅見於兒童的癲癇/癲癇綜合徵（例如West綜合徵、Dravet綜合徵、肌陣攣-站立不能性癲癇、Lennox-Gastaut綜合徵和慢波睡眠期持續性棘慢波的癲癇綜合徵）：在註冊兒童的這些適應症之前，必須在這一人群中獲得充分數據。新藥可能對年齡依賴性癲癇發作/癲癇綜合徵有效，但是可能對發生於成人的癲癇發作類型無效。應依照癲癇綜合徵的特徵和轉歸標準討論最短研究時間。

由於並非所有人群都能從新藥獲益，因此重點是確定可能獲益的人群。建議在確定兒童用藥劑量之後儘早使這些患者參與探索性添加治療研究。這些研究最好是包含所有兒童癲癇綜合徵類型（不論其在成人中是否常見）的大型先導性研究，研究中依照綜合徵和/或年齡段進行分層，這樣即可獲得關於人群藥代動力學的初步信息，以及關於安全性和有效性的初步數據。分析此類試驗的結果時應謹慎，鑒於對多種綜合徵進行了研究，因此對任何特定綜合徵所顯示的有效性都具有一定的偶然性，都必須通過一項或多項隨機對照臨床試驗進行確認。

出於安全性方面的考慮，應對至少100例接受研究藥物治療的兒童患者進行至少1年的隨訪。此外應該設計短期和長期研究來觀察對腦發育、學習、智力、生長、內分泌功能和青春期可能產生的影響。其中一些研究可能需要持續到上市後階段。

65歲以上人群中癲癇的發病率和患病率明顯升高，應予特別關注。臨床試驗中應對已患有癲癇多年和新發病的老年患者予以不同的考慮。AED用於新診斷老年患者的有效性和安全性可能與用於年輕人的情況不同，原因如下：

主要是症狀性：繼發於阿爾茨海默病或其他神經退行性疾病、腦腫瘤、腦血管意外等；對使用標準劑量藥物後伴發的不良反應的易感性提高，特別是在認知功能、警覺性和心血管系統方面；與老年人因合併疾病而常用的其他合併用藥之間發生藥代動力學和/或藥效學相互作用。

因此，很重要的一點是確定藥物用於老年受試者後的藥代動力學行為是否不同於年輕人。

Ⅲ期臨床資料庫中應包含足夠數量的老年患者。應在患癲癇多年的老年患者和新發病的老年患者之間做出區分，藥物用於這些患者的療效存在差異。

應評估安全性，特別是對這一年齡組的認知功能和鎮靜方面的影響。還應評估試驗藥物的相互作用，特別是與這一年齡組的常用藥（預期會產生PK/PD相互作用）之間的相互作用。根據獲得的數據，可能需要在這一人群中進行特殊有效性和安全性試驗。試驗結果（或缺乏這些數據）具有提示意義，需要在說明書中標明。

（三）有效性評估

在添加治療試驗中，應該預先定義確定癲癇發作頻率的觀察期（例如每4周內的癲癇發作次數）。研究方案中應規定兩項重要變數：一項重要變數是將終點數據二分為應答者/非應答者，應答者指的是癲癇發作頻率至少達到預先定義的降低幅度的患者（例如常用的是降低50%）；另外一項變數是將癲癇發作頻率的實際變化進行參數化（參見章節3.4）。

兒童研究中的終點原則上與成人研究相同，但是在證明合理的情況下也可接受其他的應答者定義（例如IGE中未發生肌陣攣發作的天數）。通過這些主要變數和次要變數可以全面研究治療後癲癇發作頻率變化的分布情況。此外還應評估潛在癲癇發作加重或出現新的癲癇發作類型（例如25%或以上）。

採用單藥治療（成人和兒童）

a） 對於新診斷患者，主要有效性變數應該是基於至少6個月（不包括劑量遞增階段）無癲癇發作的患者比例。但是，試驗周期應至少達到1年，目的是評估安全性和有效性的維持情況。

b） 轉換為單藥治療時，治療保留時間可能是一項可以接受的主要結果變數。

次要有效性變數可以是關於：

c） 在添加治療設計中：無癲癇發作的患者比例是一項非常重要的變數；還應對應答者分布情況進行評估（即>25%惡化，無變化-25%；改善25%，25%-50%，50%-75%，>75%）。

d） 根據治療保留時間（測定有效性和耐受性失敗的總和）可以評估藥物的全面臨床有效性。申請者應該證明，所定義的有效性失敗（例如第n次癲癇發作）的退出標準是合理的。

e） 癲癇發作嚴重程度，包括癲癇發作持續時間、是否有警示症狀、意識喪失、跌倒、受傷、癲癇發作後精神混亂狀態或局部神經功能缺損等。

f） 基於藥物血漿濃度測定值的劑量/有效性研究。

g） 經過驗證的情況下，用於衡量社會和工作能力的量表。

h） 附加次要終點可以是一個複合評定量表，將癲癇發作頻率、癲癇發作類型和不良事件使用一個分數做出加權和表示。

i） 特定綜合徵的EEG表現（即慢波睡眠期持續性棘慢波）

這些量表需要經過全面驗證。

臨床上的癲癇發作次數是用於說明癲癇的主要指標，因此也是用於說明療效的主要指標。通常由患者和/或看護人記錄癲癇發作次數。如果癲癇發作非常頻繁（例如失神）或臨床上難以定量的話，建議設計更加精密的癲癇發作頻率定量工具，例如定量EEG記錄或採用視頻/EEG的遙測術。

（四）統計分析

建議參考臨床試驗統計學相關指導原則。

有效性分析通常是基於ITT原則，在患者接受固定劑量研究藥物或安慰劑/對照藥期間（即維持劑量）證明優效性。

如果研究人群包括了無法分類的癲癇發作患者的話，應對這些患者進行密切隨訪，如果後來可以對這些患者做出分類的話，應在次要分析中評估這些患者對結果是否有重要影響。

由於癲癇發作頻率通常呈明顯偏態分布，因此應該仔細考慮癲癇發作頻率的參數化及主要分析的選擇。應對建模假設（例如ANOVA中分布的正態性）做出驗證。

對有效性進行的主要分析應該是未校正的。支持性分析中應考慮已知會對轉歸產生影響的因素（例如病因、癲癇發作類型、基線癲癇發作頻率、癲癇發作嚴重程度、癲癇綜合徵）。應總結合併使用的抗癲癇藥，並且評估和討論其對有效性可能產生的影響。

在評估比較少見的癲癇發作類型（全面性癲癇發作）、對癲癇綜合徵的有效性、以及對症狀性和隱源性癲癇發作的有效性差異時，預期單一研究沒有足夠的統計學效力檢測出真實的療效。應通過對各項研究進行薈萃分析來評估對於這些癲癇發作的有效性。這些（薈萃）分析應預先包含在單獨的研究方案和統計分析計畫中，包括證明各項單獨研究中觀察到的效應具有同質性（一致性）的計畫，目的是確定合併分析的有效性。

（五）開發策略和步驟-臨床研究方法

候選抗癲癇藥的神經生物學作用方式可能很重要，因為它可能提示藥物可能對哪些癲癇發作類型和癲癇綜合徵有效。對於特定的不良事件風險也可能具有預測作用。例如某些藥物是專門圍繞某一特定機理設計的：增強GABA抑制作用；而其他則是擴展了現有的藥物種類，它們多少具有一些眾所周知的臨床前特徵。通過系統性篩選發現的其他候選藥可能需要確定其作用方式。應在多個實驗模型中研究藥物的有效性特徵，包括伴有失神的全面性癲癇模型。很重要的一點是確定正在開發的藥物究竟是僅具有抗癲癇發作活性，還是也具有抗癲癇發生的潛力。

如果臨床開發用於所有兒童（特別是4歲以下的年齡組）的抗癲癇藥的話，應研究藥物對發育中的嚙齒類動物的大腦所產生的潛在神經毒性效應。

並無用於研究抗癲癇藥的專門的人體藥效學模型。因此，就有效性而言，藥效學研究可以提供的證據並不明確。但是可以考慮EEG上的光敏性反應，或者研究對癲癇發作期間EEG癲癇放電產生的影響。

應在健康志願者、一般患者人群、特別是兒童和老年人中研究對某些參數（例如認知和/或記憶和/或學習和/或睡眠和/或心理功能和/或反應時間）產生的藥理學作用。研究應包括一個活性藥物對照組。應該套用已知對於鎮靜/中樞神經系統抑制作用具有敏感性的神經心理學測驗。

特殊聲明（例如心理刺激作用）必須有特別為此類目的設計的、採用適當臨床和實驗室測定項目的對照臨床試驗的支持。

應全面說明新藥的藥代動力學。應對吸收、生物利用度、蛋白結合率、分布和消除途徑（包括涉及的代謝物和酶）做出定性。這些研究通常與藥物相互作用研究密切相關。提交資料中應有充分數據說明新產品（包括活性代謝物）的血漿濃度與有效性和安全性之間的關係。目的是為了確定新藥的用量參考範圍，以及評估藥物或其活性代謝物的血漿濃度輕微變化的臨床意義。因此，評估有效性以及出現顯著不良反應時應檢測血漿濃度。

在兒童中研究年齡和成熟情況對藥代動力學的影響具有特別的重要性。限制這一類型試驗的侵入性非常重要（例如抽取少量血樣，對稀少樣本採取群體方法，儘量減少樣本數量和招募的患者人數）。但是，不應損害估算值的可靠性和精確度。

應依照相互作用指導原則進行藥代動力學體外和體內相互作用研究，特別關注試驗藥物和臨床實踐中同時使用的其他抗癲癇藥之間的相互作用。

開始關鍵臨床研究之前應已知新抗癲癇藥對研究中合用的抗癲癇藥藥代動力學所產生的影響。應該研究試驗藥物和臨床實踐中同時使用的任何其他抗癲癇藥之間的預期的藥效學相互作用。

必須確定與避孕藥之間的潛在相互作用。此外還應研究與酒精和中樞神經系統活性物質之間的潛在藥效學相互作用。

5.1 研究人群和患者選擇

臨床試驗入選的患者應依照癲癇發作的國際分類以及癲癇和癲癇綜合徵的國際分類進行分類。

對於新診斷患者，應明確其癲癇發作類型、綜合徵類型及病因。如果研究人群在入選時包括無法分類的癲癇發作患者，建議對這些患者進行密切隨訪，如果後來可以對這些患者做出分類，應該確認這些患者的錯誤分類對轉歸沒有影響。

試驗的入選和排除標準應對人群做出明確定義且符合研究目的。研究方案中應說明診斷標準，並證明其合理性。此外，負責記錄癲癇發作的人員（患者、親屬、研究者）必須明確識別所研究的癲癇發作類型。建議通過一定的培訓項目來確保癲癇發作記錄的可靠性。

5.2 治療性探索性研究

此階段的目的是確定可能從新型抗癲癇藥獲益的患者，獲得關於安全性的初步信息，以及確定適當的治療劑量範圍和劑量方案。這些研究對於探索試驗藥物用於各種癲癇發作類型和癲癇綜合徵之後的有效性範圍也很重要。探索性研究的設計應該足以提供適當信息以確定是否推進到確證性試驗，如果是，還應提供信息以確定研究人群和實驗性治療的劑量。

由於這一階段在臨床開發計畫中是探索性的，因此允許採用多種設計。例如隨機、安慰劑對照、平行或交叉研究，“富集”設計（enrichment designs），對正在接受術前評估的難治性癲癇患者開展的對照研究，以及開放性添加治療研究。

在探索性研究中，主要有效性指標可以是癲癇發作頻率降低和/或距離第一次或第n次癲癇發作的時間。還應測定癲癇發作模式的變化。應該特別注意定量癲癇發作頻率的提高及新癲癇發作類型的出現。

某些研究中應該系統性記錄精神運動性行為，不論它是否與藥物的抗癲癇潛力相關。

5.3 療效確證性研究

添加治療研究

關鍵性添加治療研究應該採用隨機、雙盲、安慰劑對照、平行組設計。隨著更多的抗癲癇藥獲得批准用於添加治療適應症，活性藥對照試驗也可考慮。

有效性終點應該基於治療維持期和基線期之間癲癇發作頻率的變化。首先應該評估對於所有部分性癲癇發作的有效性。其次應對全面強直陣攣癲癇發作進行單獨分析。如果預先定義的話，也可通過對多項添加治療研究進行薈萃分析來達到這一目的。

研究應該包括一個基線期，一個滴定期（適用情況下）和一個維持期。試驗藥物和並用抗癲癇藥的任何劑量變化都必須做出詳細記錄。

基線期

基線癲癇發作頻率應該足夠高，基線期持續時間應該足夠長，以便檢測出治療期內癲癇發作頻率的降低和升高。必須考慮到癲癇發作頻率的自發性波動；例如基線癲癇發作頻率和平常癲癇發作頻率存在明顯差異的患者不應入選。

基線期開始之前應對合併使用的抗癲癇藥進行最佳化，並且達到穩定。如果在試驗開始之前將合併使用的抗癲癇藥停藥的話，應設定足夠長的洗脫期，以免發生PK/PD遺留效應。

滴定期

滴定期（適用情況下）內可以將試驗藥物的劑量升高，直至最大耐受劑量或最大預定劑量。研究方案中應該仔細、明確地定義最佳效應和不耐受的判定標準。

由於相互作用的緣故，可能也有必要對合併使用的抗癲癇藥進行劑量調整。應預先在研究方案中做出定義，並且監測血漿濃度。

滴定期結束時患者的劑量應該達到穩定，可能是個體最佳劑量，也可能是最大預定劑量。

為了確定臨床有效劑量範圍的下限以及最佳有效劑量，建議對一個以上的劑量組進行研究。在這些研究中，應將患者滴定到某一固定劑量組，之後在整個維持期內維持這一劑量。

採用添加治療時需要測定血漿濃度，目的是確認觀察到的效應/不良事件究竟是可歸因於試驗藥物，還是可歸因於合併使用的抗癲癇藥的血漿濃度變化。

維持期

維持期內試驗藥物和合併用藥應儘可能保持穩定。維持期應至少持續12周，目的是確定有效性是否是短期。

應獲得與潛在撤藥和/或反跳效應相關的數據。

應通過持續或延伸添加治療研究獲得長期數據，目的是評估長期用藥情況下耐受性的消失，以及安全性的維持。認為至少應進行為期1年的研究。

單藥治療研究

a） 新診斷和近期診斷的患者

可能需要在單藥治療背景下進行劑量探索研究。評估劑量應答關係的一種可能的方法是採用研究方案規定的劑量滴定方案，其中向上滴定取決於療效。

單藥治療研究應為隨機、雙盲、活性藥對照試驗，目的是證明與公認的標準藥物（最佳用藥狀況下）相比，試驗藥物至少達到了類似的獲益/風險平衡。考慮到AEDs的有效性差異，不能採用較劣效的治療方案或不充足的劑量。在單藥治療研究中，分析的敏感度可能是一個問題。基於療效逐步固定劑量遞增可能是一種確保分析敏感度的方案。申請者需要證明劣效性邊界的合理性。

主要終點應該是無癲癇發作的患者比例。總隨訪期應至少達到一年，這樣做是出於安全性原因，也為了確認維持無癲癇發作的患者比例不低於這一人群的預期比例。

對於不確定是否應開始使用抗癲癇藥的受試者，可以考慮其他的單藥治療研究，例如隨機延遲開始試驗和/或安慰劑對照試驗。

在確定血漿濃度與有效性及不良事件發生率之間的關聯方面，監測血漿濃度可能也有用。

b） 轉換為單藥治療的研究

應採用隨機、對照試驗。申請者應對所選擇的對照治療做出論證。

這些數據不能支持單藥治療適應症，因為轉換為單藥治療的研究中的患者不能代表僅接受單藥治療的患者，即新確診癲癇且所患癲癇類型對試驗藥的反應性極可能較好的患者。因此，可以將轉換為單藥治療的研究視為原理研究的證據。轉換為單藥治療後的數據對於患者治療具有提示意義。

5.4 特殊情況

鼓勵開發用於其他癲癇綜合徵的抗癲癇藥。但是，由於臨床試驗經驗很少，因此總體而言無法提出具體建議。在發生於兒童的特殊癲癇綜合徵、失神癲癇發作和癲癇持續狀態方面做一些討論。

對於發生於兒童的特殊癲癇綜合徵，應該依照具體綜合徵的特點討論試驗不同階段的時間長度、具體終點以及包含少量人群的試驗設計和分析。

對於失神癲癇發作，可以考慮將（採用EEG監測終點）短期、隨機、安慰劑對照、撤藥試驗作為概念研究的證據。應補充監測（臨床和EEG）無失神癲癇發作的長期、隨機有效性研究。最好是採用隨機、安慰劑對照、平行組研究。可以補充隨機撤藥階段（以確定持續治療產生的益處）或一項單獨的隨機撤藥研究。在長期開放標籤安全性研究中，可以使用重複EEG監測來確認有效性的維持情況。

已有關於新生兒癲癇的研究很少，無法提出具體建議。關於癲癇持續狀態的研究很少。對於癲癇持續狀態1期臨床研究，活性藥物對照臨床試驗是一種可選擇的方案。對於2期和3期，可以考慮添加治療研究。

（六）安全性方面

與任何其他藥物類似，應對肝臟、血液和皮膚病進行密切監測和詳細記錄。對於AEDs而言，應特別關注代謝和內分泌功能，以及以下類型可能的不良事件。

1.1 癲癇發作加重

人們逐漸意識到AED有時可能使癲癇加重，設計臨床試驗時應將這一可能性考慮在內。癲癇發作加重可能包括癲癇發作頻率提高（通常是特定的癲癇發作類型，例如失神或肌陣攣癲癇發作）或出現新的癲癇發作類型。應當儘量確定其原因，例如：在癲癇發作類型或綜合徵方面藥物選擇不當；病情自發性波動；有或沒有用藥過量的情況下發生中毒；調整了合併用藥。無法做出解釋的情況下，可以考慮是異常反應（指對某一癲癇發作類型通常有效的AED，在用藥後卻看似使病情加重）。應儘可能早地確定癲癇發作加重的可能性以及相關的癲癇發作類型和/或綜合徵，以明確藥物的適當套用。

1.2 中樞神經系統不良事件

應該特別關注中樞神經系統不良事件（例如涉及認知、思維過程、記憶、嗜睡、情緒和行為反應、精神病或抑鬱症狀、自殺行為/觀念、步態紊亂、語言、協調或眼球震顫）的發生和惡化。應通過短期藥效學研究探討對兒童認知功能的影響。

應該特別關注新藥逐漸停藥之後反跳性癲癇發作的發生和/或行為變化。應該獲得與潛在撤藥和/或反跳效應相關的數據。應在添加治療/單藥治療研究中進行密切監測下的撤藥評估，這一期間將試驗藥物和安慰劑撤藥。為安慰劑和活性藥研究組中將要停止治療的受試者設定一個隨機撤藥階段（採用快速和慢速逐漸停藥方案）將具有非常重要的提示意義。

應對視覺功能（包括視野缺損）進行臨床研究。如果預期這一領域會出現問題的話，有必要採用適當的眼科學方法對視覺功能進行系統性研究。

應在上市後繼續開展研究，目的是發現長期用藥情況下的異常效應、長期不良反應、療效變化和/或非預期的相互作用、可能發生的癲癇發作加重、暴露於試驗藥物的女性的懷孕相關信息。

為了了解疾病產生的長期影響以及藥物對發育產生的潛在不良效應（基於藥物作用機理），在兒童中開展長期比較性觀察性研究可能具有重要意義。這些長期研究的設計將需要考慮到年齡和基礎疾病對認知力產生的影響。

（七）註冊條件

新AEDs的臨床研究和註冊可以採用一種逐步推進的方法：

基於確證性添加治療試驗的肯定性結果獲準添加治療適應症。但是，在缺乏單藥治療有效性研究的情況下不能認為新AEDs的臨床開發計畫已經完整。

在新診斷或新近診斷的患者中證實新藥的有效性和安全性之後將獲準單藥治療適應症。這一背景下其他單藥治療臨床研究數據可提供支持，例如可將轉換為單藥治療的臨床研究視為概念研究的證據，但是如果要支持新診斷癲癇這一適應症，它不能替代典型的單藥治療研究。

·癲癇和癲癇發作類型的分類方法正在進行修訂（ILAE-國際抗癲癇聯合會）。其中包括可能用“局部性”代替“部分性”，因為部分性暗示不完全。