癌睪抗原CT45A1促進肺癌細胞侵襲和轉移的作用及其機制

《癌睪抗原CT45A1促進肺癌細胞侵襲和轉移的作用及其機制》是依託蘇州大學，由周泉生擔任項目負責人的面上項目。

基本介紹

• 中文名：癌睪抗原CT45A1促進肺癌細胞侵襲和轉移的作用及其機制
• 項目類別：面上項目
• 項目負責人：周泉生
• 依託單位：蘇州大學

項目摘要

癌睪抗原（CTAs）在腫瘤發生中起重要作用。近來，我們報導了CTAs 成員CT45A1促進乳腺癌細胞EMT、侵襲和轉移。預研結果顯示，CT45A1在肺癌患者高表達與病人預後差密切相關，也能增強肺癌細胞遷移和侵襲能力，及促進CXCR4等腫瘤轉移關鍵基因轉錄，但其作用機制不明。本項目將在分子、細胞和體內三個層次，研究CT45A1促進肺細胞癌侵襲和轉移的作用及其機制：（1）在分子水平，揭示CT45A1促進CXCR4和 EGFR基因轉錄的機理，解析CT45A1蛋白-CXCR4啟動子複合物的三維晶體結構和功能，並研究CT45A1與轉錄因子相互作用，作為基因轉錄激活物，促進CXCR4和EGFR基因轉錄的分子機制。（2）在細胞水平、動物體內和肺癌病人，研究CT45A1增強肺癌細胞在肺組織侵襲和擴散，及促進肺癌細胞向骨和腦組織轉移機理。以期能為闡明肺癌細胞侵襲和轉移機制，及解決肺癌治療難題提供新思路。

結題摘要

本項目在細胞水平上，CT45A1基因高表達使肺癌細胞移動性和侵襲能力分別增加4.3倍和2.9倍；反之，CT45A1基因沉默後，肺癌細胞移動性和侵襲能力則分別降低4.4倍和2.8倍。動物實驗揭示，肺癌細胞CT45A1基因高表達使荷瘤小鼠腫瘤重量增加10.2倍，並引起肺癌轉移；而CT45A1基因沉默的荷瘤小鼠未見腫瘤轉移。這些結果表明CT45A1增強肺癌細胞致瘤性、侵襲和轉移。分子水平上我們發現，CT45A1蛋白能直接結合於29種致瘤基因的啟動子區域的共識核苷酸序列CGCCCC，其結合的親和常數高達0.2-2.7 nM。此外，CT45A1蛋白還能與RNA轉錄酶II (Pol-II)和多種致瘤性轉錄因子及其激活物相互作用，包括SP1、β-catenin、ATF3等，驅動862個基因轉錄，其中包括6個癌基因和101個促瘤基因，並激活SRC和STAT3等信號通路，導致肺癌細胞惡性演化和轉移。生物信息分析也顯示，CT45A1蛋白能與500多個基因的啟動子核苷酸CGCCCC相結合，為我們的結果提供佐證。CT45A1蛋白選擇性地結合於多種致瘤基因啟動子共識核苷酸序列，形成基因轉錄啟動調控物，提供一個拋錨點，招募Pol-II、多種轉錄因子、轉錄激活物富集在該啟動子部位，同時驅動多個致瘤基因轉錄，增強肺癌細胞生長、侵襲和轉移。據此，我們提出了一個新的科學假設：即，腫瘤細胞記憶體在選擇性地驅動多個癌基因轉錄的致瘤性基因轉錄機器（Oncogenic gene transcription machinery）。該機器是由致瘤基因的啟動子，轉錄啟動因子、轉錄因子、轉錄激活物、Pol-II等蛋白動態組裝而成，能同時驅動多個致瘤基因轉錄，從而誘導細胞惡性演變。這些新發現和新構想為肺癌惡性演變和轉移機制提供了新見解，也為將來解決肺癌等惡性腫瘤轉移難題提供了新思路，具有重要科學意義和潛在臨床套用價值。