《癌基因pim1抑制食管癌細胞增殖的分子機制研究》是依託北京大學，由金博擔任負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：癌基因pim1抑制食管癌細胞增殖的分子機制研究
- 項目負責人：金博
- 依託單位：北京大學
- 項目類別：青年科學基金項目
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
Pim1是一絲氨酸/蘇氨酸激酶，在多種腫瘤組織細胞中表達上調，表現為癌基因性質。但我們的研究發現：Pim1可促進正常細胞衰老，表現為抑癌基因性質。通過生物信息學分析發現Pim1在食管癌中低表達,我們推測：Pim1在食管癌中具有抑癌基因性質。我們的前期工作證實Pim1在食管癌組織中表達明顯下調；過表達Pim1可顯著抑制食管癌細胞KYSE510細胞的增殖和周期的進程，以及裸鼠的成瘤能力。進一步研究顯示：過表達Pim1可激活p53信號通路，這提示： Pim1在食管癌中表現為抑癌基因特性，並通過p53途徑抑制食管癌細胞的增殖。那么，Pim1是怎樣激活p53,它在食管癌中表達降低的分子機制是什麼？這正是本項目研究的主要課題。本研究是在以前研究工作基礎上的延伸和擴展。其研究成果不僅對於揭示食管癌的發生機制具有重要的理論意義，而且為臨床上食管癌的臨床診斷、治療提供新的思路和靶點。
結題摘要
PIM1是一種絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，具有調控細胞生長，分化，細胞周期，衰老和細胞凋亡等功能。之前的研究報導顯示PIM1作為一種癌基因在許多血液惡性腫瘤和某些實體瘤中高表達。然而近年來PIM1在正常細胞中具有抑制細胞生長的作用開始被人們關注。然而作為一種原癌基因，在腫瘤中有關PIM1抑制增殖的研究卻未見報導。我們發現PIM1在食管癌中的表達水平較正常組織普遍偏低，而在食管鱗狀細胞癌中穩定地轉染PIM1會導致食管癌細胞增殖受到了明顯抑制。然而，在p53缺陷（轉錄抑制）的食管癌細胞系中卻沒有看到上述現象，提示p53介導了PIM1在食管癌中的增殖抑制作用。此外，伴隨PIM1高表達，一些DNA損傷標誌物的磷酸化水平也明顯上升，如γ-H2A.X，ATM，CHK2和p53。可見，PIM1的異位表達，引起了細胞中DNA的損傷（很可能是雙鏈斷裂的損傷），進而激活了DNA損傷應答（DDR），最終激活了p53這一腫瘤抑制因子。這可能是PIM1在食管癌細胞中發揮抑制增殖這一角色轉換作用的重要機制。進一步探索在食管癌細胞系中過表達PIM1，能夠引起活性氧自由基（ROS）的升高。而加入活性氧自由基（ROS）的清除劑後，之前的細胞增殖抑制的現象得到明顯的回覆，DNA損傷也得到了顯著緩解。這將活性氧自由基（ROS）和PIM1過表達導致的食管癌細胞系中DNA損傷聯繫了起來。並且，我們還進一步證實了，在4-硝基喹啉-1-氧化物（4NQO）誘導的小鼠食管癌發生的模型中，Pim1敲除的小鼠表現為更強的易感性。在整體動物水平進一步證實了PIM1在食管癌發生過程中具有保護作用。綜上所述，我們的研究表明：PIM1過表達所呈現的食管癌細胞增殖抑制的現象是由於細胞中活性氧自由基（ROS）的升高所導致，進而引起了DNA損傷（雙鏈斷裂），從而激活了DNA損傷反應，並最終激活p53。PIM1在這食管癌中這一角色轉變可以為食管癌的治療提供一種新的策略。
