《瘤蛋白LMP1通過染色質重塑介導轉錄整合調控stalled Hox基因》是依託中南大學，由陶永光擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：瘤蛋白LMP1通過染色質重塑介導轉錄整合調控stalled Hox基因
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：陶永光
- 依託單位：中南大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
基因轉錄調節的動態平衡與表觀遺傳改變正在成為一個快速發展的前沿領域與熱點。RNA聚合酶II(Pol II)stalling作為一種新型非轉錄方式，可能受到染色質重塑蛋白之間的動態整合調控。我們將以鼻癌癌為研究模型，以多梳蛋白EZH2、染色質重塑蛋白JARID2及長鏈非編碼RNA（LincRNA）HOTAIR和染色質重塑蛋白CHD1之間的轉錄調控為切入點，以多梳蛋白靶基因Hox為研究平台，從表觀遺傳學角度研究致瘤蛋白潛伏膜蛋白1調控Pol II stalling的機制。本項目從表觀遺傳學和轉錄調控的角度，將系統地探討組蛋白修飾、染色質重塑蛋白和長鏈非編碼RNA之間的轉錄整合在鼻咽癌變過程中的作用，為鼻咽癌變的分子機理提供新的實驗依據和新的思路。
結題摘要
本項目以EBV LMP1調控RNA Polymerase II stalling為切入點，以Hox基因為核心，闡明病毒所致宿主基因表觀遺傳學調控紊亂的分子機制，拓展 EBV LMP1 的研究方向，提供 LMP1介導轉錄整合與表觀遺傳失活的新證據。通過本項目的實施，確定了與鼻咽癌相關的Hox基因存在 Pol II Stalling，明確染色質重塑蛋白和長鏈非編碼RNA對 Pol II Stalling 的轉錄整合調控機制。 我們發現鼻咽癌中HOX基因受到Pol II stalling的調控 ，Pol II在多個Hox基因轉錄起始區點富集，證實了鼻咽癌中EBV-LMP1通過Pol II stalling的方式對HOX基因進行轉錄調控, 其機制涉及到染色質重塑和DNA甲基化。我們發現EBV LMP1可上調EZH2和Bmi-1等PcGs水平，LMP1還可上調DNMT1水平。繼而發現放射處理能降低HOX基因轉錄起始位點區域Pol II富集度顯著降低，恢復Hox基因的表達。同時發現HOX基因近端啟動子區域呈DNA去甲基化，5羥甲基化（5hmc）的水平降低。同時我們發現CHD1參與HOX重新活化的過程。我們還發現JARID2, EZH2, SUZ12均與HOTAIR存在相互作用，進一步發現LSH與HOTAIR存在相互作用，並直接靶向FoxA1基因，從而影響FoxA1/FoxA2之比。而FoxA1/FoxA2亦與肺腺癌5年生存率呈負相關。 我們首次將RNA聚合酶II Stalling這一最新研究熱點和前沿引入癌變的分子機理研究，從表觀遺傳學角度揭示LMP1調控基因表達的新機理。我們首次發現LMP1介導的一類負性轉錄因子，從而豐富LMP1介導的信號轉導網路。通過本項目的實施，順利完成了預期研究計畫。在Oncogene、Biochimica et Biophysica Acta, Oncotarget, Scientific Reports, Carcinogenesis和 JECRR等雜誌發表研究論文14篇；在Biochimica et Biophysica Acta、Biological Reviews等發表綜述文章7篇；培養博士後1名、博士生3名和碩士生3名，一名研究生獲得2014年湖南省優秀碩士學位論文；還進行了活躍的國內外學術交流。
