《病毒蛋白Vpx與宿主天然防禦因子SAMHD1相互作用的機制研究》是依託天津大學，由秦曉紅擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：病毒蛋白Vpx與宿主天然防禦因子SAMHD1相互作用的機制研究
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：秦曉紅
- 依託單位：天津大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
愛滋病是目前威脅人類健康的重大傳染病之一。HIV-1病毒在髓系細胞系中的複製可被宿主天然防禦因子SAMHD1抑制，而HIV-2 / SIV特異的輔助蛋白Vpx可解除這種抑制作用。Vpx通過劫持宿主細胞的DCAF1-DDB1/CUL4 E3泛素化連線酶，介導SAMHD1發生泛素化降解。不同種屬的Vpx通過非常保守的途徑水解SAMHD1，卻各自識別SAMHD1上截然不同的區域。我們前期的工作已測定了SAMHD1活性結構域結構，在此基礎上擬解析SIVrcm/ SIVmnd Vpx介導形成的SAMHD1-Vpx-DCAF1複合物結構，通過與已報導的結構對比分析，提出一個完整的病毒蛋白Vpx與宿主天然防禦因子SAMHD1相互作用的分子機制，闡明兩者之間相互拮抗，共同相對進化的“敵對競爭”歷程。
結題摘要
SAMHD1蛋白是一種天然的宿主免疫限制因子，廣泛存在於生物體內，在抑制病毒感染方面發揮重要作用。人源SAMHD1蛋白可抑制HIV-1、HBV、HSV-1等多種病毒。我們在結構的基礎上，運用分子生物學、生物化學等方法在體外開展了對其三磷酸水解酶活性的檢測，提出了合理的蛋白進行變構活化的途徑。在生理條件下SAMHD1以一種無活性的單體或二體狀態存在，可以由變構劑GTP/dGTP-dNTP誘導四聚化，以四聚體的活化形式水解結合在底物空腔的dNTP，而水解後蛋白會以無活性的鬆散四聚體形式存在，當底物濃度升高后，會快速變構活化實現對底物濃度的限制。目前關於SAMHD1的研究主要集中在人源和鼠源蛋白上，而已經發現豬源SAMHD1蛋白具有抗豬繁殖和呼吸障礙綜合症病毒（PRRSV）的活性，鑒於2014年爆發的H7N9禽類流感病毒造成的極大損失，我們初步對豬源、雞源SAMHD1蛋白的結構與功能進行探索研究，發現豬源、雞源SAMHD1蛋白也具有相似的三磷酸水解酶活性和核酶活性，但又與人源存在差異。通過生物信息學的比對及體外酶活性的檢測，擴展了對SAMHD1蛋白家族廣譜抗病毒機制的研究，為探索新型抗病毒藥物及阻斷病毒跨種傳播方向提供理論依據。
