《異染色質高級結構重塑的表觀遺傳機制與功能研究》是依託同濟大學，由孫方霖擔任項目負責人的重點項目。
基本介紹
- 中文名：異染色質高級結構重塑的表觀遺傳機制與功能研究
- 項目類別：重點項目
- 項目負責人：孫方霖
- 依託單位：同濟大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
染色質高級結構重塑對基因轉錄、染色體分裂、重組和染色體的穩定性、幹細胞分化與重編程以及環境等因素導致的疾病發生都起著十分重要的作用。異染色質是從酵母到哺乳動物細胞中高度保守的一類典型的高度緻密的染色質。異染色質主要分布在染色體的著絲粒和端粒的附近；在染色質的其他基因組區域（如常染色質區）也存在著不同的異染色質或類異染色質高級結構。異染色質蛋白HP1（Heterochroamtin Protein 1）以及PcG蛋白（Polycom Group）介導的異染色質/類異染色質結構是目前研究染色質高級結構重塑的重要體系。本課題擬在我們長期對異染色質結構研究的基礎上，利用轉基因果蠅和細胞模式系統弄清異染色質高級結構重塑的分子機理；發現調控這類高級染色質結構重塑的上游因子(或信號)，以及這些異染色質結構與組蛋白修飾的重塑對染色體穩定性、基因的轉錄起始與延伸及對幹細胞定向分化和腫瘤發生的影響與作用機制。
結題摘要
異染色質是染色質高級結構的重要組成部分，其功能的維持及動態是表觀遺傳調控的重要方式及內容。本課題圍繞異染色質高級結構在生理和病理條件下的重塑分子機理，利用果蠅和細胞為研究對象，主要研究了異染色質高級結構與組蛋白修飾的改變對基因組穩定性、轉錄以及腫瘤發生的作用機制。利用果蠅轉基因模型，我們發現了CDK12-HP1保守信號通路在調控異染色質結構擴張方面的重要作用，並發現其對控制果蠅的行為學發揮了重要功能，並通過對哺乳動物CDK12同源蛋白進一步研究驗證其信號通路的保守機制及功能。利用哺乳動物細胞體系，圍繞泛素化對異染色質蛋白HP1的調控機制，我們發現Rad6-HP1信號調控通路參與DNA損傷修復的作用，並揭示了其調控作用紊亂對癌症發生髮展的影響。通過組蛋白突變體介入導致異染色質相關組蛋白修飾H3K9me2/3的改變，我們對異染色質高級結構影響基因組穩定性的作用機制進行了探討，並梳理了隨細胞分化進程中異染色質高級結構調控動態的規律。此外，圍繞Rad6介導的組蛋白修飾H2B泛素化對DNA甲基化和組蛋白修飾等的影響，我們對異染色質結構功能調控的上游機制以及對蛋白酶體介導的損傷修復功能機制進行了深入研究。通過本課題的研究，我們對異染色質結構形成與維持的機制以及其生理功能有了新的認識，找到了幾個異染色質機構功能調控的重要因子，為疾病及腫瘤防治提供了參考信息。
