曲尼司特

曲尼司特其化學式為N-（3，4-二甲氧基肉桂醯）鄰氨基苯甲酸，是一種淡黃色或淡黃綠色結晶或結晶性粉末；無臭，無味。在二甲基甲醯胺中易溶，在甲醇中微溶，在水中不溶。臨床上為抗變態反應藥，可用於支氣管哮喘及過敏性鼻炎的預防性治療。

基本介紹

• 中文名：曲尼司特
• 外文名：Tranilast
• CAS號：53902-12-8
• 分子式：C18H17NO5

化合物簡介

基本信息

中文名稱：曲尼司特;

中文別名：曲尼斯特；2-[[3-(3,4-二甲氧苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨苯]苯甲酸;N-3,4-二甲基氧基肉桂醯-鄰氨基苯甲酸;N-(3,4-二甲氧基肉桂醯)氨茴酸;2-[[3-(3,4-二甲氧基苯基)-1-氧-2-丙烯基]氨基]苯甲酸;肉桂氨茴酸;

英文名稱：tranilast

英文別名：Rizaben,MK 341,Tranpro;N-(3,4-Dimethoxycinnamoyl)anthranilic Acid;rizaben;(E)-2-(3-(3,4-dimethoxyphenyl)acrylamido)benzoic acid;Tranilast;MK 341;Tranpro;2-[[3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-1-oxo-2-propenyl]amino]benzoic Acid;

CAS號：53902-12-8

MDL號：MFCD00864787

RTECS號：DG8731000

PubChem號：24278719

分子式：C₁₈H₁₇NO₅

結構式：

分子量：327.33100

精確質量：327.11100

PSA：84.86000

LogP：3.12690

物化性質

外觀與性狀：白色帶有淡黃色結晶粉末

密度：1.299 g/cm

熔點：166-168ºC

沸點：585.6ºC at 760 mmHg

折射率：1.647

儲存條件：2-8ºC

安全信息

符號：GHS07

信號詞：警告

危害聲明：H302

危險類別碼：R22

安全說明：S26-S36

危險品標誌：Xn

計算化學數據

1.疏水參數計算參考值（XlogP）:3.2

2.氫鍵供體數量:2

3.氫鍵受體數量:5

4.可旋轉化學鍵數量:6

5.互變異構體數量:5

6.拓撲分子極性表面積84.9

7.重原子數量:24

8.表面電荷:0

9.複雜度:464

10.同位素原子數量:0

11.確定原子立構中心數量:0

12.不確定原子立構中心數量:0

13.確定化學鍵立構中心數量:1

14.不確定化學鍵立構中心數量:0

15.共價鍵單元數量:1

合成方法

鄰氨基苯甲酸(Ⅰ)和化合物(Ⅱ)縮合，即得產物。

用途

抗變態反應藥，為過敏反應介質阻釋劑，有穩定肥大細胞和嗜鹼性粒細胞膜作用。適用於支氣管哮喘、過敏性鼻炎、特應性皮炎等的治療。

藥典標準

來源（名稱）、含量（效價）

本品為N-（3,4-二甲氧基肉桂醯）鄰氨基苯甲酸。按乾燥品計算，含C18H17NO5不得少於98.5%。

性狀

本品為淡黃色或淡黃綠色結晶或結晶性粉末；無臭，無味。

本品在二甲基甲醯胺中易溶，在甲醇中微溶，在水中不溶。

鑑別

（1）取本品約10mg，加二甲基甲醯胺1.5ml，振搖使溶解，加水1ml，混勻，滴加高錳酸鉀試液數滴，振搖，紫紅色即消失。

（2）取本品10mg，加甲醇適量，超聲處理10分鐘使溶解，加甲醇至100ml，搖勻，用甲醇稀釋製成每1ml中含5μg的溶液，照紫外－可見分光光度法（2010年版藥典二部附錄ⅣA）測定，在333nm的波長處有最大吸收，在263nm的波長處有最小吸收。

（3）本品的紅外光吸收圖譜應與對照的圖譜（《藥品紅外光譜集》1140圖）一致。

檢查

氯化物

取本品1.0g，加熱水50ml與硝酸1ml，置水浴上加熱5分鐘，並充分振搖，放冷，濾過，取濾液25ml，依法檢查（2010年版藥典二部附錄ⅧA），與標準氯化鈉溶液5.0ml製成的對照液比較，不得更濃（0.01%）。

有關物質

避光操作。取本品約50mg，置50ml量瓶中，加甲醇適量，超聲處理使溶解，放冷，用甲醇稀釋至刻度，搖勻，作為供試品溶液；精密量取1ml，置100ml量瓶中，用甲醇稀釋至刻度，搖勻，作為對照溶液。照高效液相色譜法（2010年版藥典二部附錄ⅤD）試驗，用十八烷基矽烷鍵合矽膠為填充劑，以甲醇－乙腈－0.02mol/L醋酸銨溶液（1：1：2）（用冰醋酸調節pH值至4.0±0.05）為流動相，檢測波長為308nm。取曲尼司特約50mg，加甲醇50ml，超聲處理使溶解，搖勻，在光強度15001x以上照射2小時，搖勻，放冷，取10μl注入液相色譜儀，記錄色譜圖。理論板數按曲尼司特峰計算不低於4000，曲尼司特峰與相鄰雜質峰的分離度應符合要求。取對照溶液10μl，注入液相色譜儀，調節檢測靈敏度，使主成分色譜峰的峰高約為滿量程的20%;再精密量取供試品溶液與對照溶液各10μl，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主成分峰保留時間的4倍。供試品溶液的色譜圖中如有雜質峰，單個雜質峰面積不得大於對照溶液主峰面積的0.5倍（0.5%），各雜質峰面積的和不得大於對照溶液主峰面積（1.0%）。

乾燥失重

取本品，在105℃乾燥至恆重，減失重量不得過0. 5%（2010年版藥典二部附錄Ⅷ L）。

熾灼殘渣

取本品1.0g，依法檢查（2010年版藥典二部附錄Ⅷ N），遺留殘渣不得過0.1%。

重金屬

取熾灼殘渣項下遺留的殘渣，依法檢查（2010年版藥典二部附錄Ⅷ H第二法），含重金屬不得過百萬分之十五。

含量測定

取本品約0.4g，精密稱定，加二甲基甲醯胺40ml，振搖使溶解，加新沸放冷的水10ml與酚酞指示液3滴，用氫氧化鈉滴定液（0.1mol/L）滴定至溶液顯粉紅色且30秒鐘內不褪色，並將滴定的結果用空白試驗校正。每1ml氫氧化鈉滴定液（0.1mol/L）相當於32.73mg的C18H17NO5。

藥物研發

曲尼司特，該藥在70年代首先由日本江田等人研製成功,其國外商品名為Tranilast或Rizaben，國內於1983年由中國藥科大學製藥有限公司首先研製開發成功。作為原新藥西藥二類新藥收載於中華人民共和國衛生部部頒標準WS1-277 (X-36)-88。

發展歷史

1976年由日本岐阜藥科大學的江田昭英和Kissei製藥有限公司聯合研製；

1982年在日本上市；

國內1984年由中國藥科大學製藥有限公司研製，1988年獲得生產批文；

2006年中國藥科大學製藥有限公司申請、SFDA批准曲尼司特膠囊劑（曲可伸）用於治療特應性皮炎和瘢痕疙瘩、增生性瘢痕；

2010年獲得了獲得歐洲孤兒藥產品委員會孤兒藥認證資格，用於治療青光眼濾過手術後濾過泡疤痕化；

2011年中國藥科大學製藥有限公司申請、SFDA批准用於治療過敏性結膜炎

藥理作用

新型抗變態反應藥物，能穩定肥大細胞和嗜鹼粒細胞的細胞膜，阻止脫顆粒，從而抑制組胺和5-羥色胺等過敏反應介質的釋放，對支氣管哮喘、過敏性鼻炎等有較好的治療作用。與色甘酸鈉的對照研究表明，曲尼司特口服有效，對被動皮膚過敏反應的抑制作用在口服後30～60min達最大效應，240min消失，而色甘酸鈉幾無抑制作用。靜脈注射後兩藥均於5min後達最大效應，色甘酸鈉作用較強，但60min後消失，而曲尼司特120min後仍有顯著作用。與色甘酸鈉的不同點是，色甘酸鈉僅抑制反應素抗體介導的過敏反應，曲尼司特尚能抑制局部過敏壞死反應（arthus reaction）。此外尚有降低血中IgE水平、抑制抗原抗體反應、減少外周血中嗜酸粒細胞的絕對計數、調節膠原合成代謝等作用。

抗纖維化

作用機制

1992年日本學者將曲尼司特用於治療瘢痕疙瘩和增生性瘢痕，取得了比較滿意的療效。

1、曲尼司特通過對成纖維細胞轉化因子—β(TGF-β)的釋放的抑制作用選擇性抑制瘢痕疙瘩中膠原的合成

2、曲尼司特抑制瘢痕疙瘩中成纖維細胞的膠原合成

3、曲尼司特通過金屬蛋白酶（MMP）和金屬蛋白酶抑制劑(TIMP)）的抑制作用來抑制瘢痕疙瘩的形成

抗過敏

作用機制

曲尼司特與其他抗過敏藥物的不同之處在於，曲尼司特抑制過敏反應為對因治療，可以有效地防治過敏反應的發生與發展。和抗組胺藥、糖皮質激素相比副作用小，抗過敏反應療效顯著。

1、TNL能抑制肥大細胞和嗜鹼性粒細胞的磷酸二脂酶，使細胞內環磷酸腺苷的水平升高，進入細胞的游離鈣減少，穩定細胞膜，防止其細胞脫顆粒和釋放組胺等化學介質。

2、降低血清中IgE的水平：IgE與抗原結合後可使肥大細胞釋放出組胺及五羥色胺等化學物質。TNL不僅是肥大細胞膜的穩定劑，還可能對產生IgE漿細胞株的具有抑制作用。

藥代動力學

口服後在胃腸道吸收迅速，血漿藥物濃度達峰時間為2～3h，廣泛分布在所有的臟器和組織中，以支氣管、肺濃度最高，肝、腎、小腸次之。血漿半衰期為5～8.6h，至24h血藥濃度明顯降低，48h後難於檢出。在肝臟代謝，給藥後主要從尿液中排出，體內代謝產物有曲尼司特的4位脫甲基產物以及硫酸和葡萄糖醛酸的結合物。

適應證

主要用於異位性皮炎、蕁麻疹、皮膚瘙癢症、瘢痕疙瘩等，也用於預防和治療支氣管哮喘、變應性鼻炎（過敏性鼻炎）等。

禁忌證

對曲尼司特過敏者，孕婦禁用。

注意事項

1.肝腎功能不全者慎用。

2.駕駛員、機械操作者、高空作業者慎用。

3.曲尼司特起效較慢，對於症狀發作不能迅速緩解，急性發作時應及時套用其他藥物。

4.曲尼司特引起膀胱炎樣症狀，肝功能異常時，常伴有外周血嗜酸白細胞增多，在給藥過程中應定期檢查血常規。

5.長期使用激素者給予曲尼司特，應使激素減量過程緩慢進行。

6.激素依賴性者使用曲尼司特時，激素用量應逐漸減量，不可突然停藥。

7.對曲尼司特過敏者及孕婦忌用，哺乳婦女應慎用。

不良反應

1、肝臟：偶爾出現肝功能異常，需注意觀察，可採取減量、停藥等適當措施。

2、胃腸：有時發現食慾缺乏，噁心、嘔吐、腹痛、腹脹、便秘、腹瀉、胃部不適，偶有胃部不消化感。

3、血液：可有紅細胞數和血色素量下降。

4、精神神經系統：頭痛、嗜睡、偶爾頭重、失眠、頭昏、全身疲倦感等症狀。

5、過敏反應：皮疹，偶見全身癢等過敏症狀，此時應停藥。

6、泌尿系統：偶見膀胱刺激症狀，應停止用藥。

7、其它：偶見心悸、浮腫、面部紅暈、鼻出血、口腔炎等症狀。

用法用量

每次0.1g，每天3次。兒童每天5mg/kg，分3次服。曲尼司特為預防用藥，起效慢，短期作用不明顯，一般用藥在4周以上，2～3個月為1個療程。

與其它藥物的相互作用

（尚不明確）

專家點評

曲尼司曲尼司特使肺通氣功能明顯改善，與哮喘發作完全或部分控制、末梢細支氣管的阻塞減輕、氣道功能得以恢復有關，對過敏性支氣管哮喘有較好的防治作用，對於急性哮喘發作患者，曲尼司特可以使伍用的平喘藥逐漸減量，乃至完全停止使用。對於患者哮喘發作的頻度、強度有明顯改善，無論是成人還是兒童顯效率都在50%以上，總有效率在80%以上。對於相對緩解期的患者，曲尼司特可以使患者平穩地度過哮喘好發期或使哮喘發作頻度與幅度大大低於往年。曲尼司特無支氣管擴張作用，對哮喘出現後的下呼吸道炎症亦無明顯改善作用。故多主張在緩解期開始用藥，以預防發作。國外一項研究用曲尼司特4周治療異位性皮炎，有效率66.75%～75.3%。國內有人治療13例嚴重的異位性皮炎，總有效率為76.9%，有學者報導曲尼司特治療93例蕁麻疹，有效率為84%，明顯優於特非那定和酮替芬。曲尼司特療效顯著，嗜睡等不良反應輕。