用於腫瘤逆轉的新型可注射生物活性水凝膠材料的研究

《用於腫瘤逆轉的新型可注射生物活性水凝膠材料的研究》是依託哈爾濱工業大學，由田維明擔任項目負責人的青年科學基金項目。

基本介紹

• 中文名：用於腫瘤逆轉的新型可注射生物活性水凝膠材料的研究
• 依託單位：哈爾濱工業大學
• 項目類別：青年科學基金項目
• 項目負責人：田維明

項目摘要

近年來的研究表明，胚胎組織的微環境可通過表遺傳學機制使腫瘤細胞逆向轉化為表型正常的細胞，這一過程主要是通過抑制腫瘤細胞中不受調控的nodal信號蛋白的過度表達實現的。針對這樣的發現，有研究者提出在體外模擬該系統用於腫瘤治療的研究構想。為此，本研究採用胚胎細胞外基質的主要成分透明質酸和IV型膠原為基本材料，將透明質酸和IV型膠原中的活性肽段通過化學交聯的方法設計成可注射的水凝膠，來模擬胚胎髮育的物理微環境，並將nodal受體-cripto的封閉抗體接枝到水凝膠的骨架上，來模擬胚胎髮育中逆轉腫瘤的生物學微環境。該系統的特點是，凝膠可以注射到腫瘤部位，固化形成不溶的膠體，接枝的抗體會從凝膠中緩釋出來，在局部形成逆轉腫瘤的微環境。並以乳腺癌細胞為模型，研究該生物活性水凝膠對於癌細胞表型的逆轉。通過研究期望研製出一種新型的生物活性水凝膠材料用於腫瘤的逆向轉化，為腫瘤的治療開闢新的途徑。

結題摘要

由於腫瘤細胞具有喪失接觸抑制，增殖能力強，細胞骨架紊亂、高侵襲性和轉移性等特點，一直影響著有效地臨床治療。腫瘤治療的方法有常規療法包括手術治療、放射治療、化學治療和抗癌藥物，生物療法包括細胞因子、單克隆抗體、腫瘤疫苗和免疫活性細胞的過繼性免疫治療，基因療法以及腫瘤的光動力療法。但是，以上治療方案面臨諸如副作用大和容易復發等缺點嚴重降低腫瘤的臨床療效，為此，本課題研究者致力於尋找腫瘤治療的新靶標，新思路。有鑒於此，在研究設計上，本人充分考慮了利用胚胎微環境和腫瘤發生中的表遺傳學改變的生物學理論，同時有機結合了生物醫學材料的研究原理，研究思想充分體現了跨學科知識的集成。本課題以HA 為基本框架材料模擬胚胎的細胞外基質，將nodal的受體cripto的封閉抗體通過化學接枝的手段固定到HA 高分子骨架上，模擬胚胎髮育的信號系統，並用IV型膠原的中抗腫瘤的活性多肽對HA進行交聯，研製一種新型的可注射的水凝膠材料，在體外構建一個人工的生物微環境，用來對惡性腫瘤細胞進行逆向轉化治療。通過對水凝膠材料流變學、孔隙率、顯微形貌的研究及腫瘤細胞三維培養後顯微形貌的觀察，該水凝膠系統能夠作為體外腫瘤逆轉研究的理想支架材料。選用人乳腺癌細胞系MCF-7細胞系作為快速增殖而不具有侵襲性代表，MDA-MB-231乳腺腫瘤細胞系作為侵襲和轉移性腫瘤細胞的代表。體外檢測該水凝膠系統對乳腺癌細胞惡性表型的影響。體外實驗結果表明，水凝膠系統能有效逆轉腫瘤細胞的惡性表型，促進線粒體膜電位下降、細胞凋亡，降低細胞的侵襲性。利用小動物活體成像技術對於凝膠的體內降解進行了研究，表明該凝膠在體內的降解持續10天。分別利用黑色素腫瘤細胞B16和MDA-MB-231製備了荷瘤鼠模型，並對水凝膠系用於荷瘤鼠腫瘤模型腫瘤逆轉治療的有效性進行研究。液態凝膠可以注射到腫瘤部位，並在瘤體內固化形成不溶的膠體，局部形成逆轉腫瘤的微環境。該水凝膠系統能顯著減小MDA-MB-231腫瘤的體積，並在注射後38天，實驗組部分小鼠瘤體消失；並有效抑制惡性程度高的B16腫瘤的生長。本課題研製出一種新型的生物活性水凝膠材料用於腫瘤的逆向轉化治療，為腫瘤的治療開闢了新的途徑。本課題共發表SCI 論文3篇，申請國家發明專利1項，指導碩士研究生5名。