生長因子糖基化導致糖尿病創面難愈的機制研究

《生長因子糖基化導致糖尿病創面難愈的機制研究》是依託上海交通大學，由謝挺擔任項目負責人的面上項目。

基本介紹

• 中文名：生長因子糖基化導致糖尿病創面難愈的機制研究
• 項目類別：面上項目
• 項目負責人：謝挺
• 依託單位：上海交通大學

項目摘要

生長因子在創面修復中起重要的促愈作用。我們前期研究發現，糖尿病難愈創面中糖含量增高、糖基化產物（AGEs）蓄積，內源性生長因子被糖基化，那么，是否生長因子被糖基化後其促愈活性被抑制，從而成為創面難愈的原因之一呢？但預實驗顯示，鹼性成纖維生長因子（bFGF）糖基化後其活性並未被抑制，仍保留與FGF受體（FGFR）結合的能力並能促進細胞增殖，但糖基化bFGF表達的AGEs基團卻能與AGEs受體（RAGE）結合產生氧化應激等細胞損害效應，抑制創面癒合。由此，我們假設糖基化生長因子雖然可通過生長因子受體途徑發揮促細胞增殖效應，但以RAGE受體途徑所產生的細胞損害效應更占優勢，從而表現出損害修復進程的綜合效應。本項目擬在預實驗基礎上，研究糖基化bFGF效應途徑中生長因子受體和RAGE受體介導的行為差異及其分子機制，為糖尿病難愈創面治療中的生長因子干預和糖基化效應的後續阻斷策略提供可靠的思路。

結題摘要

糖尿病皮膚中的高糖環境和糖化產物蓄積誘發了生長因子糖化的特徵性改變，糖化生長因子可以顯著改變組織修復細胞的生物學行為並可能進一步引發血管化障礙等修復環節異常，從而導致創面難愈。糖化生長因子發揮效應可能與生長因子受體途徑有關，也可能與糖化終末產物受體途徑有關聯，從而表現出損害修復進程的綜合效應。在這個假設前提下，本項目擬在前期工作的基礎上，通過進一步研究糖化bFGF效應途徑中生長因子受體和糖基化終末產物受體的介導行為差異，明確糖基化生長因子發揮效應的分子機制，為糖尿病難愈創面治療中的生長因子干預和糖化效應的後續阻斷策略提供可靠的思路。 研究結果顯示：糖尿病皮膚組織中鹼性成纖維細胞生長因子bFGF不僅可在糖尿病大鼠模型中複製，在糖尿病患者皮膚組織中也被確證發生。這是在生長因子糖化現象在人體中首次被發現。糖化bFGF可在一定條件下抑制血管內皮細胞的增值，並干擾其形成官腔樣結構的能力。臨床表現為創面周圍新生血管形成的障礙。糖尿病條件下bFGF與AGEs不僅在組織學上表現為同一部位的表達，分子生物學證據顯示bFGF上攜帶有AGEs基團，bFGF的糖化基團分子質量為162Da。糖化的bFGF喪失了與bFGF受體結合的能力，但糖化bFGF也未表現出與糖化蛋白受體結合的傾向。 因此，本研究可以得出如下結論：糖尿病的長期高糖環境可導致皮膚組織中bFGF糖化的發生；糖化bFGF可抑制血管內皮細胞的正常功能；由於糖化bFGF喪失與生長因子受體結合的能力，因此有可能成為創面難以癒合的原因之一；與我們最初的推測不同，糖化bFGF並不通過RAGE途徑發揮效應，其中的機制尚需進一步的研究。