毒物動力學涉及建立數學模型並用速率論的理論來揭示毒物數量在生物轉運和轉化過程中的動態變化規律。藥物毒代動力學模型總體上可分為兩種，即經典毒代動力學模型(classicaltoxicokinetics)和生理毒代動力學模型(physiological toxicokinetics)。經典毒代動力學模型用於包括工業毒物的廣義毒理學研究，而生理毒代動力學模型適用於藥物毒理學研究領域，該模型可表示兼顧組織中藥物的濃度，這是經典毒代動力學無法體現的。
基本介紹
- 中文名：生理毒代動力學模型
- 外文名：physiological toxicokinetics
- 適用性：藥物毒理學研究領域
- 優勢：可表示兼顧組織中藥物的濃度
- 特點：基於生理特徵的模型
- 組成：由房室組成
生理毒代動力學模型簡介,生理毒代動力學模型組成,生理毒代動力學模型優缺點,生理毒代動力學模型套用,毒代動力學的相關參數,藥代動力學在毒理學中的套用,藥代動力學與毒代動力學的差別,動力學在毒理學實驗中的套用,毒代動力學和藥物代謝,預測效應的發生時間和持續時間,
生理毒代動力學模型簡介
生理毒物動力學模型是將毒物體內過程同一些生理生化參數之間建立數學聯繫，用以克服經典房室模型僅是一個數學上抽象概念的缺點。生理毒物動力學模型與經典毒代動力學房室模型的基本差別在於強調描述藥物(毒物)轉運出入房室速率常數的基礎不同，可用以表示組織中藥物的濃度。經典毒代動力學模型由數據定義速率常數而確定，因此通常稱為基於數據的模型；而生理毒代動力學模型的速率常數，則根據已知或假設的生理過程而確定，因此通常稱為基於生理特徵的模型。
生理毒代動力學模型組成
生理模型亦由房室組成，但這些房室與解剖組織學實體相對應，且房室之間可經體液循環聯繫。例如，毒物在某一組織累積速率=(進人該組織血流速率x血毒物濃度)+(其他組織擴散入該組織速率)一(流出該組織血流速率×血毒物濃度)一(毒物在組織中生物轉化速率)一(毒物在組織中排泄速率)一(毒物由該組織擴散入其他組織速率)。每一房室可按上式列出一個微分方程描述毒物在室內動態變化，有若干房室就有若干微分方程，所形成的成套方程組合即是生理毒物動力學模型的表達方式。
生理毒代動力學模型優缺點
生理毒物動力學模型近年來尚在不斷研究發展，由於它既考慮了化學物本身的特性，又引入了機體的生理生化參數，如分配係數、血流量、組織器官和體積等，使擬合更符合生理的真實狀況，因此，在許多情況下，能根據環境濃度準確地估算體內濃度(生物有效濃度)。此模型可分為三個方面提供理論基礎：①高劑量毒性研究結果向低劑量推導；②種屬問的推導，將動物實驗外推到人；③研究接觸期間空氣濃度短暫波動的影響，在實際套用方面，可為藥物(毒物)危險度評價、藥物(毒物)多重接觸評價、生物檢測的套用及生物接觸指數的制定等提供可靠的基礎。
與經典毒代動力學房室模相比，基於生理特徵模型優點在於：①這些模型能提供藥物分布於任何不同組織器官的時程；②能預測生理參數改變對藥物組織濃度的影響；③通過體表面積換算，相同模型能預測藥物通過不同物種的毒代動力學；④易適應複雜的治療方案。
其缺點在於：①需要較多的信息；②一些數學方面的問題較難掌握；③許多參數在不同物種、品系或病理情況下結論有誤差。儘管如此，生理毒代動力學模型無論在理論上還是套用上．都比經典毒代動力學在毒理學領域有套用前景。
生理毒代動力學模型套用
生理毒代動力學模型基本結構看起來像由若干一室模型相連而成。而實際上模型結構本身，或說這些房室是如何連在一起的，則取決於被研究的藥物或具體器官。如某個藥物以生理模型表示一個藥物在魚類的處置需涉及鰓，而相同藥物在哺乳類該模型則需要考慮肺。同時模型結構也隨所研究的藥物而異，如通過靜脈注射苯巴比妥，其模型與經由肺吸入的有機溶劑苯模型完全不同。差別不僅是進入體內的途徑不同，而且還在於苯巴比妥生理模型具有較大的小腸和膽汁房室，而苯生理模型則具有脂肪房室。但這兩個生理模型並非完全不同，由於兩個化學物質均要經過肝臟生物轉化這一重要體內過程，因此兩者均具有肝臟房室。從這個角度講，毒代動力學研究不可能存在標準的生理模型。
與經典毒代動力學房室模型相比，生理模型最有價值的方面是可預測性，具有可將實驗動物動力學特徵外推到人的能力。如揮發性有機溶劑的動力學無論在人或大鼠，都可將其視為苯的模型結構，人或大鼠接觸後的情況均相似。對於人和大鼠某些房室容積有差異，人的體重大於大鼠，肝臟也比大鼠肝臟大，但單位時間吸入的量也多，單位時間內心臟泵出的血量也大，瞬間血中濃度與大鼠相比不會有明顯差異．因此在相同組織中的溶解度也相似。由於生理模型房室反映了真實而恰如其分的數據，如血流和肺換氣、腸吸收等速率，因此相同模型結構可解決不同種屬間不同動力學特徵的問題。
毒代動力學的相關參數
1、藥物半衰期(half life，fm)指血藥濃度下降一半所需時間，是衡量機體消除藥物(毒物)能力的重要參數。按一級動力學消除的藥物t1/2與血藥濃度高低無關，是恆定值，其公式為t1/2=0.693/Ke，而單位時間內實際消除的藥量則隨時間遞減。絕大多數藥物在臨床常用劑量或略高於常用量時，都按一級動力學消除，給藥後每隔一個t1/2給藥一次，則體內藥量(或血藥濃度)逐漸累積，經過5個t1/2後，達到穩態(steady state，cm)，體內藥物已基本清除乾淨。二房室模型計算分布相和消除相半衰期的公式分別為，分布相：t1/2α=0.693/α；消除相：t1/2β=0.693/β，t1/2的單位為min、h或d。
2、血漿清除率(plasma clearance，CL) 指肝、腎等的藥物清除率總和，即單位時間內有多少容積血漿中的藥物被清除乾淨，同樣是一個反映機體清除藥物(毒物)效率的參數，單位用L/h或L/(h·kg）表示。CL不是藥物的實際排泄量，它反映肝和(或)腎功能。由於CL是肝、腎等消除能力的總和，所以在肝、腎功能不足時CL值會下降。
3、表觀分布容積(apparent volume of distribution，Vd)指靜脈注射一定量藥物待分布平衡後，按測得的血藥濃度計算該藥應占有的體液容積，是表示藥物(毒物)在體內的分布容積的重要參數。因此Vd值大的藥物血漿中濃度低，Vd值小的藥物血漿中濃度高，這為一個理論值，僅表示藥物在體內分布的總體情況。
4、消除速率常數(elimination rate constant，Ke) 表示單位時間內藥物(毒物)從體內消除的量占體存總量的比例，單位為h-1。例如，某毒物的Ke值為0.1 h-1，即表示該物質每小時約有體內總量的10%被消除。Ke越大，表示外源化學物從機體中消除的速度越快。
5、曲線下面積(area under curve，AUC)指藥物(毒物)從血漿中出現開始到完全消除為止這一時間過程內時一量曲線下覆蓋的總面積，單位是mg/(L·h)。外源化學物的AUC越大，其從機體消除的速度越慢。
6、生物利用度(bioavailability，F) 又稱生物有效度，指藥物(毒物)進入機體時的吸收率。利用此參數可以比較藥物(毒物)以不同途徑進入機體時的吸收程度。計算公式為：F=AUC(非靜脈注射途徑)/AUC(靜脈注射途徑)。
藥代動力學在毒理學中的套用
藥代動力學與毒代動力學的差別
有些藥物在治療劑量和毒性劑量時，其吸收、分布和消除過程往往不同，通常在劑量明顯升高時，動力學過程就會發生改變。所以治療劑量下的藥代動力學參數就不能套用在中毒劑量情況下(包括中毒和用藥過量)。一般來說，過量藥物會改變動力學過程，常發生以下幾種改變：①吸收速率降低；②分布容積增加；③肝代謝發生飽和，次級消除途徑發揮主要作用；④藥物清除速率降低。實驗證明當苯妥英鈉的口服劑量升高時，其吸收速率明顯降低；而當體內阿司匹林的量增加時，其清除速率會降低。
動力學在毒理學實驗中的套用
在毒理學研究之前，首先要考慮藥物的動力學過程。在測定血藥濃度時還要確定採樣的時間。所以至少要在藥物的吸收和分布過程都完成後才能採樣並測定血藥濃度，進而確定劑量反應關係。這必須了解藥物吸收和分布的速率，以及可能改變這些參數的其他特性。重複給藥時，在下一次給藥前很短的時間會出現一個谷濃度。谷濃度能很好地反映作用部位的濃度，所以對大多數藥物而言，谷濃度可用於確定藥物的劑量一效應關係。中毒和藥物過量患者由於只是單次用藥，所以不存在谷濃度。因此在確定這類患者血藥濃度和臨床毒作用之間的關係時，首先要確定藥物被完全吸收和分布。
毒代動力學和藥物代謝
藥物若能產生毒性代謝產物，只有在代謝產物形成時才會出現毒性症狀。因其毒性作用出現得晚，所以更要重視此類藥物的動力學過程。對於這些物質，利用動力學過程預測毒性作用前必須要搞清楚藥物原型的代謝過程。如果存在一些影響代謝物毒性但對動力學過程無影響的因素，那么要用血藥濃度來預測毒性作用就比較困難。
預測效應的發生時間和持續時間
大多藥物中毒和藥物過量是經口攝入，了解其吸收和分布情況能幫助預測毒性作用。通常能夠取得的有關口服藥物過量的吸收速率的數據要少於消除速率的數據。病例報告顯示服用大量片劑會使片劑的溶解減慢，反而使吸收異常減慢。通過與受體可逆性結合產生毒性作用的藥物，其毒性作用持續的時間可用消除速率來估測。當產生急性耐受(通常是中樞神經系統)，或毒性效應繼發於代謝產物的形成，亦或與受體的結合是不可逆的，其毒性作用的消除依賴於其他一些過程，如產生新的酶，那么上述情況下效應持續的時間將難以預測。
