《生物大分子特異識別與調控的有機小分子研究》是依託四川大學，由余孝其擔任項目負責人的重點項目。
基本介紹
- 中文名：生物大分子特異識別與調控的有機小分子研究
- 項目類別：重點項目
- 項目負責人：余孝其
- 依託單位：四川大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
生物大分子與具有重要功能的有機小分子和無機離子間的相互作用研究是化學生物學的重要研究課題之一。在前期工作的基礎上，本項目將對有機小分子與核酸分子的特異性相互作用如裂解、保護、介導基因轉染等方面進行深入研究。研究對特定核酸分子具有特異性識別和調控功能的有機小分子的設計合成和其生物功能。並通過一些重要的分析工具如核磁、質譜等對小分子與生物大分子之間的相互作用機理進行深入研究。通過本項目研究，主要解決如下幾個問題：（1）構建對疾病的信號分子有特異性調控作用的化學小分子，為疾病的治療研究提供新的思路和研究基礎。（2）開展高效、低毒基因載體的系統性研究，為遺傳疾病、癌症等的靶向基因治療提供理論與實踐基礎；（3）通過系列的先進分析方法和理論計算，對實驗結果提出的作用機製做出合理的理論解釋，提出所設計的各種功能小分子的結構與功能的相關性，為今後的功能分子的設計、改造提供思路。
結題摘要
本項目在研究計畫的基礎上，圍繞研究目標，進行了多個方面的小分子和生物分子相互作用的研究，為疾病的診斷和治療提供了新的思路和研究基礎。主要完成了以下幾個方面的工作：一、對具有生理活性的有機小分子的特異性識別研究。設計合成了一系列針對活性氧、硫、氮等信號轉導分子以及細胞pH分布的螢光探針，實現了活細胞中的快速、高選擇性及定量檢測；我們設計的以聯二萘酚為骨架結構的手性螢光分子庫首次實現了對手性生物小分子單分子單次檢測同時獲得底物濃度和ee值的方法；設計合成的含磷功能小分子探針可以實現激酶抑制劑的高效篩選、細胞內ATP的濃度測定、以及提高痕量氮糖基化蛋白的識別靈敏度。二、基於多胺結構的基因/藥物運載體系的開發與套用研究。建立了“環氧開環聚合”（DEROP）法製備高效高生物相容性非病毒基因載體的新概念。基於此策略設計合成了多個系列的聚合物基因載體，發展了一種有效克服PEG dilemma的載體設計方法；開發了多種基於陽離子脂質體和聚合物基因載體，以及螢光碳量子點型和刺激螢光回響型等多功能智慧型基因載體。對構效關係進行了深入研究，為基因載體的設計提供了新思路。三、與生物大分子片段識別的作用機理研究。考察了二糖與鹼金屬離子的相互作用，從分子層面合理解釋了K+有利於植物體系蔗糖分子轉運的自然本質；我們通過二級質譜解析了亮氨酸與二糖及鉀離子形成的穩定三元複合物，結合統計分析技術，可以實現14種二糖異構體的有效區分；我們還通過高分辨質譜分析結合生物信息學技術研究了絲組二肽與底物蛋白的切割作用，結果表明絲組二肽是現代蛋白水解酶的原始進化雛形。以上三個方面分別為基於小分子與生物分子的診斷、治療、機理方面的研究，各方面相輔相成。此外，我們還進行了一些相關有機合成方法學的研究。有效實現了各種取代膦酸酯的綠色高效合成。在本項目資助下，發表研究論文151篇，授權專利3項。
