甘迺迪氏症

甘迺迪氏症（SBMA），主要表現為全身肌肉萎縮、麻痹和全身肌束震顫，患者全身肌肉無力，特別是兩下肢無力行走，舌肌萎縮通常是主要症狀之一。這種病全球每4萬人中便有1例，發病年齡段在30—50歲之間，患者大多是男性。容易與運動神經元病混淆，患者生命通常不受影響。此病可依靠基因檢測確診。

基本介紹

• 中文名：：甘迺迪氏症
• 英文名：：spinal and bulbar muscular atrophy
• 別名：：脊髓延髓肌肉萎縮症
• 病原學：：隱性遺傳疾病
• 臨床表現：：肌肉萎縮，下肢無力和面肌無力，常伴有肌痛和肌束震顫，感覺正常。
• 就診科室：：內科

簡介

甘迺迪氏症脊髓延髓肌肉萎縮症（spinalandbulbarmuscularatrophy，SBMA）Kennedy病（Kennedy，1968），也被稱為甘迺迪氏症，是一種少見的X連鎖隱性遺傳性運動神經元變性疾病。發病率約為1/50000。在芬蘭的西部及日本的一些地區較常見。此病罕見卻致命，全球每4萬人中便有1例。患者大多是男性，主要的發病年齡段在30-50歲之間。中國至今（2015年）仍無相關的臨床流行病學資料，關於本病的報導也相對較少。

甘迺迪氏病

症狀

於15~60歲發病，平均27歲。青春期症狀主要是肌肉痙攣和疼痛，全身和咀嚼肌疲勞，男性乳房女性化；中年男性（40～50歲）病程進展緩慢，常在發病前有多年的肌肉痛性痙攣。主要表現為肢體近端（肩胛帶和骨盆帶）肌肉萎縮和無力，並隨病情進展波及到遠端，下肢重於上肢。延髓運動神經元所支配的肌肉也累及，出現舌肌萎縮和震顫、吞咽困難、構音不良和面肌無力，常伴有肌痛和肌束震顫，感覺正常，某些病例伴有位置性和動作性震顫。腱反射減弱或消失，無上運動損害的症狀和體徵。患者可出現女性乳房發育（50%~70%）等性器官和性徵的異常，睪丸萎縮和生育能力降低。1/3患者右腹股溝疝。部分患者可有心理學測試的異常。

部分合併糖尿病的患者，其兒子或家系中的女性攜帶者也有糖尿病。而且攜帶者也可有感覺神經的損害和心理學測試方面的異常。

病因

甘迺迪氏症SBMA和X染色體脆性綜合徵一起被最早證實為三核苷酸重複序列的擴增所致（1991年），屬於動態突變遺傳病。SBMA是位於Xq11～12的雄性激素受體（androgenreceptor，AR）基因1號外顯子中編碼多聚谷氨醯胺（polyglutamine）的CAG區域出現了重複序列異常擴展而致病。正常為9~39次重複，亞洲人的中位數是22~23次，SBMA患者重複次數為40~60次。

甘迺迪氏症

AR蛋白在神經細胞的存活和樹突的生長中發揮作用。正常AR蛋白為110～112kDa，突變後為74kDa。截短了的AR蛋白形成不溶性的N末端蛋白片段，與其他多聚谷氨醯胺疾病一樣，在細胞核內形成包涵體，後者與許多細胞內蛋白，如：分子伴侶、蛋白水解通路的各種成分等共存。突變後的AR誘導細胞凋亡的能力增加，具有細胞毒性作用，可導致神經細胞變性，也可減少精子的發生。至今包涵體是參與了疾病的發病機制抑或是一種保護機制尚未清楚。
與其他由三核苷酸重複序列擴增引起的遺傳病一樣，本病也有遺傳早現現象（anticipation），即一代比一代提早發病，且一代比一代症狀嚴重。此種遺傳早現現象還受到父或母傳遞的影響，由父親傳遞的疾病較由母親傳遞的嚴重。發病年齡與（CAG）重複序列的拷貝數呈反比。到21世紀初已發現p（CAG）n重複序列擴展的拷貝數越多，臨床症狀越重，發病越早。但在不同的家族和不同的群體中，SBMA臨床症狀和體徵有很大的差別。直接鑑定AR基因上p（CAG）n重複序列拷貝數已成為確診本病的可靠指標。

病理

病理改變為脊髓前角細胞和腦幹運動神經元明顯減少，有核內包涵體，此種包涵體也存在於非神經組織，如陰囊皮膚、真皮、腎、心和睪丸。部分患者脊髓后角和後柱亦有損害。

診斷

甘迺迪病是X性連鎖隱性遺傳病，是雄激素受體基因第1外顯子突變。診斷的金標準是基因檢測。雄激素受體基因1號外顯子CAG重複數測定。正常人的重複數為9～37,而Kennedy病患者則為38～
72。CAG的重複數與起病年齡和病情輕重之間具有相關性,重複數越多,發病年齡越早,病情越重。對病人的女性後代，及其母系親屬，應及時做攜帶者檢查，為未來生育提供參考依據。

治療

甘迺迪氏症隨著發病機制的探索，人們總結了一系列用於治療Kennedy病的方法。亮丙瑞林是高活性的促黃體生成釋放激素（LH2RH）的衍生物，能抑制垂體生成和釋放促性腺激素，還進一步抑制卵巢和睪丸對促性腺激素的反應，從而降低雌二醇和睪酮的生成，它對Kennedy病的有效性在動物實驗中已經得到驗證，並且在日本做了相關的臨床試驗。

甘迺迪氏症

非那雄胺和度他雄胺通過抑制52α還原酶而發揮作用，它或許對Kennedy病具有治療作用。選擇性52羥色胺再吸收抑制劑如氟西汀，通過調節32α羥化類固醇脫氫酶降低雙氫睪酮濃度或許也能奏效。在Kennedy病動物模型中，不僅是調節雄激素在循環中的濃度才能奏效，給實驗動物注射組蛋白去乙醯化酶抑制劑丁酸鈉也能改善症狀。亦有研究顯示，使Hsp70和Hsp40過度表達或激活熱休克蛋白反應的方法也取得了一定的治療效果。

ASCJ9為合成的薑黃素類似物，它通過阻斷AR2112Q和它的共調節子之間的相互作用，減少雄激素受體多聚谷氨醯胺的集聚和增加雄激素受體多聚谷氨醯胺的降解而延長細胞的存活時間。研究者給實驗動物模型經腹腔注射ASCJ9能夠改善症狀，肌萎縮也得到了一定恢復，並且不影響實驗動物正常的性功能和生育能力，因此，該藥將有良好的套用前景。儘管研究者通過動物實驗探索了不少有望治療Kennedy病的方法，遺憾的是，沒有任何一種治療方法能根治Kennedy病，所幸的是，人們正從基因水平和分子水平層面闡述Kennedy病的發病機制，這將有利於醫療工作者進一步探索新的治療方法。

預後

從流行病學的資料及臨床跟蹤的病例報導看，該病預後較好，存活期接近正常壽命。