琥珀酸索利那新片，用於膀胱過度活動症患者伴有的尿失禁和/或尿頻、尿急症狀的治療。
基本介紹
- 藥品名稱：琥珀酸索利那新片
- 藥品類型：處方藥
成份,性狀,適應症,規格,用法用量,不良反應,禁忌,注意事項,孕婦及哺乳期婦女用藥,兒童用藥,老年用藥,藥物相互作用,藥物過量,臨床試驗,藥理毒理,藥代動力學,貯藏,包裝,有效期,執行標準,
成份
化學名稱：琥珀酸索利那新，
（3R）-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基（1S）-1-苯基-3，4-二氫異喹啉-2（1H）-羥酸酯單琥珀酸鹽。
化學結構式：
（3R）-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基（1S）-1-苯基-3，4-二氫異喹啉-2（1H）-羥酸酯單琥珀酸鹽。
化學結構式：
分子式：C23H26N2O2·C4H6O4
分子量：480.55
性狀
淺黃色薄膜衣片，刻有公司標識和“150”字樣。
適應症
用於膀胱過度活動症患者伴有的尿失禁和/或尿頻、尿急症狀的治療。
規格
5毫克。
用法用量
本品的推薦劑量為每日一次，每次一片（5毫克），必要時可增至每日一次，每次兩片（10毫克）。本品必須整片用水送服，餐前或餐後均可服用。
腎功能障礙患者
輕、中度腎功能障礙患者（肌酐清除率>30mL/min）用藥劑量不需要調整。嚴重腎功能障礙患者（肌酐清除率≤30mL/min）應謹慎用藥，劑量不超過每日5mg。
肝功能障礙患者
輕度肝功能障礙患者用藥劑量不需要調整。中度肝功能障礙（Child-Pugh評分7-9分）患者應謹慎用藥，劑量不超過每日一次5mg。
強力的細胞色素P450 3A4抑制劑
與酮康唑或治療劑量的其它強力CYP3A4抑制劑例如利托那韋、奈非那韋和伊曲康唑同時用藥時，本品的最大劑量不超過5mg。
腎功能障礙患者
輕、中度腎功能障礙患者（肌酐清除率>30mL/min）用藥劑量不需要調整。嚴重腎功能障礙患者（肌酐清除率≤30mL/min）應謹慎用藥，劑量不超過每日5mg。
肝功能障礙患者
輕度肝功能障礙患者用藥劑量不需要調整。中度肝功能障礙（Child-Pugh評分7-9分）患者應謹慎用藥，劑量不超過每日一次5mg。
強力的細胞色素P450 3A4抑制劑
與酮康唑或治療劑量的其它強力CYP3A4抑制劑例如利托那韋、奈非那韋和伊曲康唑同時用藥時，本品的最大劑量不超過5mg。
不良反應
由於索利那新的藥理作用，本品可能引起輕（通常）、中度的抗膽鹼副作用，其發生頻率與劑量有關。
本品被報告最常見的不良反應是口乾。5mg每日1次治療患者的發生率為11%，10mg每日1次的發生率為22%，而安慰劑治療的發生率為4%。通常口乾的程度為輕度，偶見患者需中斷治療。總體而言，藥物治療的依從性非常高（約99%），約90%用本品治療的患者完成了為期12周的研究。
本品被報告最常見的不良反應是口乾。5mg每日1次治療患者的發生率為11%，10mg每日1次的發生率為22%，而安慰劑治療的發生率為4%。通常口乾的程度為輕度，偶見患者需中斷治療。總體而言，藥物治療的依從性非常高（約99%），約90%用本品治療的患者完成了為期12周的研究。
禁忌
尿瀦留、嚴重胃腸道疾病（包括中毒性巨結腸）、重症肌無力或狹角性青光眼的患者，或處於下述風險情況的患者禁止服用本品。
對本品活性成分或輔料過敏的患者：
－ 進行血液透析的患者；
－ 嚴重肝功能障礙的患者；
－ 正在使用酮康唑等強力CYP 3A4抑制劑的重度腎功能障礙或中度肝功能障礙患者。
對本品活性成分或輔料過敏的患者：
－ 進行血液透析的患者；
－ 嚴重肝功能障礙的患者；
－ 正在使用酮康唑等強力CYP 3A4抑制劑的重度腎功能障礙或中度肝功能障礙患者。
注意事項
使用本品治療前應確認引起尿頻的其它原因（心力衰竭或腎臟疾病）。若存在尿道感染，應開始適當的抗菌治療。
下列患者應謹慎使用：
－ 明顯的下尿道梗阻，有尿瀦留的風險；
－ 胃腸道梗阻性疾病；有胃腸蠕動減弱的危險 ；
－ 嚴重腎功能障礙（肌酐清除率≤30 mL/min ；參見[用法用量]和[藥代動力學]），這些患者用藥時劑量不超過5 mg每日1次；
－ 中度肝功能障礙（Child-Pugh評分7-9分 ；參見[用法用量]和[藥代動力學]），這些患者用藥時劑量不超過5 mg每日1次；
－ 同時使用酮康唑等強力細胞色素P450 3A4抑制劑；參見[用法用量]和[藥物相互作用]；
－ 食管裂孔疝/胃食管反流和/或正在服用能引起或加重食管炎的藥物（例如二磷酸鹽化合物）；
－ 自主神經疾病。
神經原性逼尿肌過度活動患者的用藥安全性和有效性尚未確立。
遺傳性半乳糖不耐症、Lapp乳糖酶缺乏或葡萄糖-半乳糖吸收不良的患者，不應使用本品。
最早可在服藥4周后確定本品的最大療效。
對駕駛和操作機械的影響：像其它抗膽鹼能藥物一樣，索利那新可能引起視力模糊、嗜睡和疲勞（不太常見）（參見[不良反應]），可能對駕駛和機械操作有負面影響。
下列患者應謹慎使用：
－ 明顯的下尿道梗阻，有尿瀦留的風險；
－ 胃腸道梗阻性疾病；有胃腸蠕動減弱的危險 ；
－ 嚴重腎功能障礙（肌酐清除率≤30 mL/min ；參見[用法用量]和[藥代動力學]），這些患者用藥時劑量不超過5 mg每日1次；
－ 中度肝功能障礙（Child-Pugh評分7-9分 ；參見[用法用量]和[藥代動力學]），這些患者用藥時劑量不超過5 mg每日1次；
－ 同時使用酮康唑等強力細胞色素P450 3A4抑制劑；參見[用法用量]和[藥物相互作用]；
－ 食管裂孔疝/胃食管反流和/或正在服用能引起或加重食管炎的藥物（例如二磷酸鹽化合物）；
－ 自主神經疾病。
神經原性逼尿肌過度活動患者的用藥安全性和有效性尚未確立。
遺傳性半乳糖不耐症、Lapp乳糖酶缺乏或葡萄糖-半乳糖吸收不良的患者，不應使用本品。
最早可在服藥4周后確定本品的最大療效。
對駕駛和操作機械的影響：像其它抗膽鹼能藥物一樣，索利那新可能引起視力模糊、嗜睡和疲勞（不太常見）（參見[不良反應]），可能對駕駛和機械操作有負面影響。
孕婦及哺乳期婦女用藥
無妊娠期女性服用索利那新的臨床數據。動物研究未顯示本品對生育力、胚胎髮育或分娩的直接有害影響。對人體的潛在危險未知，對妊娠期女性處方時應謹慎。
哺乳
無索利那新在人乳中分泌的數據。在小鼠的乳汁中可檢測到索利那新和/或其代謝物，引起新生幼仔劑量依賴性的發育停滯。因此，哺乳期婦女應避免使用本品。
哺乳
無索利那新在人乳中分泌的數據。在小鼠的乳汁中可檢測到索利那新和/或其代謝物，引起新生幼仔劑量依賴性的發育停滯。因此，哺乳期婦女應避免使用本品。
兒童用藥
兒童用藥的安全性和有效性尚未確立。因此，兒童不應使用本品。
老年用藥
不需要根據年齡進行劑量調整。在老年（65～80歲）志願者中進行的琥珀酸索利那新隨機、安慰劑對照、雙盲、多劑量研究和群體藥物動力學研究顯示，琥珀酸索利那新的藥物動力學沒有因為年齡出現臨床的顯著變化。在安慰劑對照臨床研究中，對老年和年輕患者給予4周到12周琥珀酸索利那新5或10毫克的治療，在安全性方面總的差異不大。
藥物相互作用
藥理學相互作用：與其它具有抗膽鹼能性質的藥品合併使用可能引起更明顯的治療作用和副作用。在停止本品治療開始使用其它抗膽鹼藥物之前，應設定約1周的間隔。同時使用膽鹼能受體激動劑可能降低索利那新的療效。
索利那新能降低甲氧氯普胺和西沙必利等刺激胃腸蠕動的藥品的作用。
藥物動力學相互作用：體外研究證明，治療濃度時索利那新不抑制來源於人肝臟微粒體的CYP 1A1/2、2C9、2C19、2D6或3A4。因此，索利那新不太可能影響通過這些CYP同工酶代謝的藥物清除率。
其它藥品對索利那新的藥物動力學的影響：索利那新由CYP 3A4代謝。同時給予強力CYP 3A4抑制劑酮康唑200mg/日，可使索利那新AUC增加2倍；酮康唑劑量增至400mg/日，可使索利那新AUC增加3倍。因此，同時給藥酮康唑或利托那韋、奈非那韋和伊曲康唑等其它強力CYP 3A4抑制劑時，本品的最大劑量應限制在5mg（參見[用法用量]）。
嚴重腎功能障礙患者或中度肝功能障礙患者，索利那新和強力CYP 3A4抑制劑禁忌同時治療。
尚未研究酶誘導對索利那新及其代謝物的作用，以及高親和力CYP 3A4底物對索利那新暴露的作用。因為索利那新由CYP 3A4代謝，所以可能與其它高親和力CYP 3A4底物（例如維拉帕米，地爾硫卓）和CYP 3A4誘導物（例如利福平，苯妥英，卡馬西平）發生藥物動力學相互作用。
索利那新對其它藥品的藥物動力學的影響
口服避孕藥：口服本品時沒有顯示在索利那新對口服避孕藥（炔雌醇/左炔諾孕酮）的藥物動力學上的相互作用。
華法林：口服本品時不改變R-華法林或S-華法林的藥物動力學以及它們對凝血酶原時間的影響。
地高辛：口服本品時未顯示對地高辛的藥物動力學的影響。
索利那新能降低甲氧氯普胺和西沙必利等刺激胃腸蠕動的藥品的作用。
藥物動力學相互作用：體外研究證明，治療濃度時索利那新不抑制來源於人肝臟微粒體的CYP 1A1/2、2C9、2C19、2D6或3A4。因此，索利那新不太可能影響通過這些CYP同工酶代謝的藥物清除率。
其它藥品對索利那新的藥物動力學的影響：索利那新由CYP 3A4代謝。同時給予強力CYP 3A4抑制劑酮康唑200mg/日，可使索利那新AUC增加2倍；酮康唑劑量增至400mg/日，可使索利那新AUC增加3倍。因此，同時給藥酮康唑或利托那韋、奈非那韋和伊曲康唑等其它強力CYP 3A4抑制劑時，本品的最大劑量應限制在5mg（參見[用法用量]）。
嚴重腎功能障礙患者或中度肝功能障礙患者，索利那新和強力CYP 3A4抑制劑禁忌同時治療。
尚未研究酶誘導對索利那新及其代謝物的作用，以及高親和力CYP 3A4底物對索利那新暴露的作用。因為索利那新由CYP 3A4代謝，所以可能與其它高親和力CYP 3A4底物（例如維拉帕米，地爾硫卓）和CYP 3A4誘導物（例如利福平，苯妥英，卡馬西平）發生藥物動力學相互作用。
索利那新對其它藥品的藥物動力學的影響
口服避孕藥：口服本品時沒有顯示在索利那新對口服避孕藥（炔雌醇/左炔諾孕酮）的藥物動力學上的相互作用。
華法林：口服本品時不改變R-華法林或S-華法林的藥物動力學以及它們對凝血酶原時間的影響。
地高辛：口服本品時未顯示對地高辛的藥物動力學的影響。
藥物過量
過量服用琥珀酸索利那新可能導致嚴重的抗膽鹼能作用。單一患者偶然服用琥珀酸索利那新的最高劑量是在5小時內服用了280mg，導致了精神狀況的改變，但並不需要住院治療。
如果發生琥珀酸索利那新服藥過量，患者應使用活性炭治療。可洗胃，但不要誘導嘔吐。
至於其它抗膽鹼能症狀，可按如下方法治療：
－ 幻覺或顯著興奮等嚴重的中樞性抗膽鹼作用：用毒扁豆鹼或卡巴膽鹼治療；
－ 抽搐或顯著興奮：用地西泮治療；
－ 呼吸功能不全：用人工呼吸治療；
－ 心動過速：用β-受體阻斷劑治療；
－ 尿瀦留：插管導尿；
－ 瞳孔散大：用毛果芸香鹼眼藥水滴眼和/或讓患者到暗室休息。
與其它抗膽鹼藥物一樣，萬一下述患者服藥過量應格外注意：已知QT-間期延長（低鉀血症，心動過緩和正在服用可延長QT-間期的藥物）的患者，有關先前存在的心臟病（心肌缺血，心律不齊，充血性心力衰竭）的患者。
如果發生琥珀酸索利那新服藥過量，患者應使用活性炭治療。可洗胃，但不要誘導嘔吐。
至於其它抗膽鹼能症狀，可按如下方法治療：
－ 幻覺或顯著興奮等嚴重的中樞性抗膽鹼作用：用毒扁豆鹼或卡巴膽鹼治療；
－ 抽搐或顯著興奮：用地西泮治療；
－ 呼吸功能不全：用人工呼吸治療；
－ 心動過速：用β-受體阻斷劑治療；
－ 尿瀦留：插管導尿；
－ 瞳孔散大：用毛果芸香鹼眼藥水滴眼和/或讓患者到暗室休息。
與其它抗膽鹼藥物一樣，萬一下述患者服藥過量應格外注意：已知QT-間期延長（低鉀血症，心動過緩和正在服用可延長QT-間期的藥物）的患者，有關先前存在的心臟病（心肌缺血，心律不齊，充血性心力衰竭）的患者。
臨床試驗
在幾項以膀胱過度活動症男女性患者為對象實施的雙盲、隨機、對照臨床試驗中，研究了琥珀酸索利那新5mg每日一次和10mg每日一次的治療效果。5mg和10mg劑量的琥珀酸索利那新同安慰劑相比都顯示了對主要和次要研究終點有統計學意義的改善。開始治療一周內顯現療效，12周內作用穩定。一項長期、開放性研究證明，療效至少可持續12個月。治療12周后，50%治療前遭受尿失禁痛苦的患者痊癒，另外35%的患者達到每天排尿次數在8次以下的治療目的。膀胱過度活動症的對症治療也帶來一些生活質量測量指標的改善，例如對健康的總體感受、尿失禁的影響、角色限制(家務和工作)、身體限制、社會限制、情緒、症狀嚴重程度、嚴重度測量和睡眠/精力。
在一項以中國患者為對象實施的雙盲、隨機、對照臨床試驗中，主要療效指標和次要療效指標的用藥前後的組內比較結果顯示：治療後索利那新組的24小時平均排尿次數減少，每次排尿的平均排尿量增加，每24小時平均尿急次數、尿失禁次數和夜尿次數均減少，且差異均有極顯著的統計學意義，證實了索利那新減少尿頻、尿急、尿失禁、夜尿次數，增加排尿量的療效；組間比較根據95%的可信區間可得出索利那新與托特羅定效果相當的研究結果。不良反應的發生率索利那新組為20例次，14例(11.6%)，托特羅定組為31例次，27例(23.1%)，索利那新組的不良反應發生率低於托特羅定組。最主要的不良反應為口乾，索利那新組低於托特羅定組(10.3%)，而且索利那新組的口乾發生率較低(5.8%)。托特羅定組出現1例重度便秘，而索利那新組的不良反應均為輕中度。兩組都沒有嚴重不良事件發生。說明索利那新以每日1次，每次5mg的劑量治療OAB患者是安全的。
在一項以中國患者為對象實施的雙盲、隨機、對照臨床試驗中，主要療效指標和次要療效指標的用藥前後的組內比較結果顯示：治療後索利那新組的24小時平均排尿次數減少，每次排尿的平均排尿量增加，每24小時平均尿急次數、尿失禁次數和夜尿次數均減少，且差異均有極顯著的統計學意義，證實了索利那新減少尿頻、尿急、尿失禁、夜尿次數，增加排尿量的療效；組間比較根據95%的可信區間可得出索利那新與托特羅定效果相當的研究結果。不良反應的發生率索利那新組為20例次，14例(11.6%)，托特羅定組為31例次，27例(23.1%)，索利那新組的不良反應發生率低於托特羅定組。最主要的不良反應為口乾，索利那新組低於托特羅定組(10.3%)，而且索利那新組的口乾發生率較低(5.8%)。托特羅定組出現1例重度便秘，而索利那新組的不良反應均為輕中度。兩組都沒有嚴重不良事件發生。說明索利那新以每日1次，每次5mg的劑量治療OAB患者是安全的。
藥理毒理
藥理作用：索利那新是競爭性毒蕈鹼受體拮抗劑，對膀胱的選擇性高於唾液腺。毒蕈鹼M3受體在一些主要由膽鹼能介導的功能中起著重要作用，包括收縮膀胱平滑肌和刺激唾液分泌。琥珀酸索利那新通過阻滯膀胱平滑肌的毒蕈鹼M3受體來抑制逼尿肌的過度活動，從而緩解膀胱過度活動症伴隨的急迫性尿失禁，尿急和尿頻症狀。
毒理研究：常規的安全藥理學研究、重複給藥毒性研究、遺傳毒性研究、致癌性研究和生殖毒性研究獲得的臨床前安全性數據顯示人類使用沒有特殊危險。
毒理研究：常規的安全藥理學研究、重複給藥毒性研究、遺傳毒性研究、致癌性研究和生殖毒性研究獲得的臨床前安全性數據顯示人類使用沒有特殊危險。
藥代動力學
一般特徵
吸收：口服本品後，索利那新最大血漿濃度（Cmax）在3-8小時後達到，Tmax與給藥劑量無關。在5-40mg劑量之間，Cmax和曲線下面積（AUC）與給藥劑量成比例增加。絕對生物利用度約為90%。
進食不影響索利那新的Cmax和AUC。
分布：靜脈給藥後索利那新的表觀分布容積大約為600L。索利那新很大程度上與血漿蛋白結合（98%），主要是α1-酸性糖蛋白。
代謝：索利那新在肝臟中廣泛代謝，主要代謝酶是細胞色素P450 3A4（CYP 3A4）。不過也存在另一個代謝途徑，可幫助索利那新的代謝。索利那新的全身清除率大約是每小時9.5L，終末半衰期大約是45-68小時。口服後除了可檢測到索利那新外，還可在血漿中發現一種有藥理學活性的代謝物（4R-羥基索利那新）和3種無活性的代謝物（N-葡糖苷酸結合物，索利那新N-氧化物和4R-羥基索利那新-N-氧化物）。
排泄：單次給藥14C標記的索利那新10mg後，26天內在尿中檢測到約70%放射性，在糞便中檢測到約23%放射性。在尿中回收的放射性約11%來自未變化的原形藥物，18%為N-氧化代謝物，9%為4R-羥基-N-氧化代謝物，8%為4R-羥基代謝物（活性代謝產物）。
劑量比例：在治療量範圍內，藥物動力學呈線性。
患者特徵
年齡：不需要根據年齡進行劑量調整。在老年群體進行的研究顯示，琥珀酸索利那新（5和10mg每日1次）給藥後，健康老年受試者（年齡55-80歲）索利那新暴露量， 以AUC表示，與健康年輕受試者（年齡55歲以下）相似。在老年人群中，表達為Tmax的平均吸收速度稍慢，終末半衰期長約20%。這些不大的差異被認為沒有臨床意義。
兒童和青少年中索利那新的藥物動力學尚未確立。
性別：索利那新的藥物動力學不受性別影響。
種族：索利那新的藥物動力學不受種族影響。
腎功能障礙：索利那新在輕、中度腎功能障礙的患者中的AUC和Cmax與健康志願者比較無顯著差異。在重度腎功能障礙（肌酐清除率≤30 mL/min）的患者，索利那新暴露量與對照組比較顯著增加，表現為Cmax增加約30%，AUC增加100%以上，t1/2增加60%以上。肌酐清除率和索利那新清除率之間可見有統計學意義的關係。
未研究正在進行血液透析的患者中索利那新的藥物動力學。
肝功能障礙：在中度肝功能障礙（Child-Pugh評分7至9分）患者，Cmax不受影響，AUC增加61%，t1/2增加一倍。未研究重度肝功能障礙患者中索利那新的藥物動力學。
吸收：口服本品後，索利那新最大血漿濃度（Cmax）在3-8小時後達到，Tmax與給藥劑量無關。在5-40mg劑量之間，Cmax和曲線下面積（AUC）與給藥劑量成比例增加。絕對生物利用度約為90%。
進食不影響索利那新的Cmax和AUC。
分布：靜脈給藥後索利那新的表觀分布容積大約為600L。索利那新很大程度上與血漿蛋白結合（98%），主要是α1-酸性糖蛋白。
代謝：索利那新在肝臟中廣泛代謝，主要代謝酶是細胞色素P450 3A4（CYP 3A4）。不過也存在另一個代謝途徑，可幫助索利那新的代謝。索利那新的全身清除率大約是每小時9.5L，終末半衰期大約是45-68小時。口服後除了可檢測到索利那新外，還可在血漿中發現一種有藥理學活性的代謝物（4R-羥基索利那新）和3種無活性的代謝物（N-葡糖苷酸結合物，索利那新N-氧化物和4R-羥基索利那新-N-氧化物）。
排泄：單次給藥14C標記的索利那新10mg後，26天內在尿中檢測到約70%放射性，在糞便中檢測到約23%放射性。在尿中回收的放射性約11%來自未變化的原形藥物，18%為N-氧化代謝物，9%為4R-羥基-N-氧化代謝物，8%為4R-羥基代謝物（活性代謝產物）。
劑量比例：在治療量範圍內，藥物動力學呈線性。
患者特徵
年齡：不需要根據年齡進行劑量調整。在老年群體進行的研究顯示，琥珀酸索利那新（5和10mg每日1次）給藥後，健康老年受試者（年齡55-80歲）索利那新暴露量， 以AUC表示，與健康年輕受試者（年齡55歲以下）相似。在老年人群中，表達為Tmax的平均吸收速度稍慢，終末半衰期長約20%。這些不大的差異被認為沒有臨床意義。
兒童和青少年中索利那新的藥物動力學尚未確立。
性別：索利那新的藥物動力學不受性別影響。
種族：索利那新的藥物動力學不受種族影響。
腎功能障礙：索利那新在輕、中度腎功能障礙的患者中的AUC和Cmax與健康志願者比較無顯著差異。在重度腎功能障礙（肌酐清除率≤30 mL/min）的患者，索利那新暴露量與對照組比較顯著增加，表現為Cmax增加約30%，AUC增加100%以上，t1/2增加60%以上。肌酐清除率和索利那新清除率之間可見有統計學意義的關係。
未研究正在進行血液透析的患者中索利那新的藥物動力學。
肝功能障礙：在中度肝功能障礙（Child-Pugh評分7至9分）患者，Cmax不受影響，AUC增加61%，t1/2增加一倍。未研究重度肝功能障礙患者中索利那新的藥物動力學。
貯藏
密封，室溫(10-30攝氏度)保存。
包裝
鋁塑泡罩包裝，10片/盒。
有效期
36個月。
執行標準
JX20050264
