理解生物信息學

《理解生物信息學》是2012年2月25日科學出版社出版的圖書，作者是M.澤瓦勒貝、JO.鮑姆，譯者是李亦學、郝沛主。

基本介紹

• 書名：理解生物信息學
• 作者：M.澤瓦勒貝、JO.鮑姆  
• 譯者：李亦學、郝沛主
• ISBN：9787030328328
• 出版社：科學出版社
• 出版時間：2012年2月25日
• 裝幀：平裝

內容簡介

《理解生物信息學》是一本集生物信息學專業參考書和教材於一體的書，共分為7部分：基礎知識、序列聯配、進化過程、基因組特徵、二級結構、蛋白質三級結構、細胞和組織，以及附錄和字元表等。每部分由不同章節構成，大多數章節可以被歸為套用章節或理論章節。因此在每部分開始時，都有套用章節，描述了特定研究領域較實用的方面。理論章節則緊隨其後，解釋了其科學、理論基礎以及在已有套用中所使用的技術。《理解生物信息學》還提供了思維導圖、流程圖、擴展閱讀等其他書不常見的內容，以供讀者能夠在每一章、每一節開始時對整體內容有所把握，並能夠了解更多擴展知識、發展技能的參考文獻。《理解生物信息學》適合分子生物學、生物信息學專業及生物醫學領域的師生和研究者參考使用。

編輯推薦

《理解生物信息學》編輯推薦：學習效果：每章開篇都有一個學習效果列表，它總結了該章所涉及的主題，可作為一個反饋清單。

思維導圖：每一章都含有一個思維導圖，這是《理解生物信息學》一個特別的教學特徵，它確保每個學生都能看到並記住一些特定套用中所必需的步驟。偶爾地，思維導圖的兩個獨立方面也可能有著重要的關聯。

流程圖：每一章的每個小節都有一個流程圖以幫助讀者記憶該小節所涵蓋的主題。作為示例，下面給出了第5章的一個流程圖，其中在本節將要解釋的概念用深灰色框標註，且相互間用箭頭連線起來。例如，兩種主要類型的最優聯配：局部和全局將在本章的這一節描述。那些已在之前小節描述過的概念用淺灰色框標註，這樣我們就很容易了解本節涉及的主題和已介紹過的主題間的聯繫。例如，構建聯配需要為空缺打分的方法和為替換打分的方法，兩者都已經在這一章描述過了。通過這種方式，整章涉及的主要概念以及相互間的關係就能漸漸地被構架出來。

插圖：每一章都配有插圖。插圖的配置是經過充分考慮的，以保證既簡單易懂又與本書其他章節保持連貫一致。

擴展閱讀：在這么一個快速發展的學科中，我們不可能在這本有限的《理解生物信息學》囊括現有的所有知識，更不用說將來的發展了。因此在每章的結尾我們都列了一些研究文獻和專業著作的參考文獻以幫助讀者進一步擴展知識、發展技能。我們根據不同主題收集文章，使得擴展閱讀中每節都與這一章相應小節的內容相對應。我們希望這能幫助閱讀者以最快的速度找到他們感興趣的擴展材料。

字元表：生物信息學需要使用很多符號，對還不了解生物信息的人來說，許多符號都是不熟悉的。為了幫助讀者了解本書適用的符號，我們在《理解生物信息學》後面給出了引用的每個符號、它的定義以及它在本書最常出現的位置的列表。

名詞解釋：在文中，所有技術術語在第一次出現時都用黑體顯示，且在名詞解釋中列出其相應的解釋。此外，每個在名詞解釋中的術語都會出現在索引中，這樣讀者就能很快獲得詳細介紹這一術語的相應頁碼。《理解生物信息學》設計成可以進行交叉參考，以儘可能幫助讀者閱讀。

圖版：《理解生物信息學》所有的英文原圖都可以在GarlandScience網站上下載。插圖檔案以．zip格式保存，其中每個．zip檔案對應一章。每張圖都可以從相應的．zip檔案中以．jpg的格式解壓出來。

更多材料：GarlandScience的網站還包括一些與《理解生物信息學》主題相關的額外的材料。7個部分中任何一部分都對應一個．pdf檔案，它通過一系列與這些章節內容相關的有用的網址連結，能連結到一些的有用的資料庫、檔案格式定義、免費的程式以及允許數據線上分析的伺服器上。此外，在闡述分析方法時所用到的數據也會被提供。這就允許讀者對同一數據重新進行分析，重現《理解生物信息學》所顯示的結果，並嘗試其他技術。

目錄

譯者序

前言

給閱讀者的短箋

致謝名單

第1部分 基礎知識

第1章 核酸的世界 3

1.1 DNA和 RNA的結構 4

DNA分子是由4種不同類型的鹼基組成的線性多聚體 4

兩條互補 DNA鏈通過鹼基配對形成雙螺旋 6

RNA分子通常為單鏈結構，但在某些情況下可形成鹼基配對結構 6

1.2 DNA？RNA和蛋白質：中心法則 8

DNA是信息載體，而 RNA則是信使 9

信使RNA根據遺傳密碼翻譯產生蛋白質 10

翻譯過程涉及了含 DNA和 RNA的核糖體的轉移 11

1.3 基因結構和基因調控 12

特定的定位序列能和 RNA聚合酶結合，並識別轉錄起始點 13

真核生物中的轉錄起始信號遠比細菌中複雜得多 14

真核生物 mRNA轉錄物在翻譯前需經歷一系列修飾 15

翻譯的調控 16

1.4 生命與進化之樹 16

主要生命形式的基本特徵 17

突變可以改變核苷酸序列 18

總結 19

名詞解釋 19

擴展閱讀 21

第2章 蛋白質結構 22

2.1 初級結構和二級結構 23

我們可從多個不同水平考察蛋白質結構 23

胺基酸是蛋白質的組成單位 24

側鏈決定了胺基酸化學和物理特性的不同 24

蛋白質鏈中的胺基酸通過肽鍵共價連線 26

蛋白質的二級結構由α螺旋？β鏈構成 28

在蛋白質結構中已發現了幾種不同類型的β摺疊片 31

螺旋和鏈通過轉角？髮夾結構和環連線 31

2.2 對生物信息學的啟發 32

某些胺基酸傾向於形成特定的結構單元 32

從進化角度幫助序列分析 32

蛋白質結構的計算和可視化 32

2.3 蛋白質通過摺疊形成緊湊的結構 33

蛋白質的三級結構是通過多肽鏈的路徑來定義的 34

蛋白質摺疊的穩定狀態是能量最低的狀態 35

很多蛋白質是由多個亞基組成的 35

總結 35

名詞解釋 36

擴展閱讀 37

第3章 資料庫的處理 38

3.1 資料庫的結構 39

平面檔案資料庫以文本檔案的方式存儲數據 40

關係資料庫廣泛套用於存儲生物信息 41

XML的靈活性可以確定定製的數據分類 42

一些用於生物數據的其他資料庫結構 42

資料庫可以通過本地訪問或通過網際網路相互連結 43

3.2 資料庫類型 43

資料庫中不僅僅是數據 44

原始數據和衍生數據 44

我們如何定義和連結事物的重要性：本體 44

3.3 資料庫搜尋 45

序列資料庫 46

晶片資料庫 46

蛋白質相互作用資料庫 50

結構資料庫 50

3.4 數據質量 51

o?o 非冗餘性對一些套用特別重要 52

自動化方法可用於檢查數據的一致性 52

初步的分析和注釋通常是自動化完成的 53

為了產生高質量的注釋經常需要人為干預 53

資料庫更新和條目注釋版本號的重要性 53

總結 54

名詞解釋 54

擴展閱讀 55

第2部分 序列聯配

第4章 產生和分析序列聯配 59

4.1 序列聯配的原理 60

聯配是在兩個或更多序列的相同區域尋找最大相似性的任務 60

聯配可以揭示序列間的同源性 61

比較蛋白質序列比核酸序列更容易檢測同源性 62

4.2 聯配分值 62

一個聯配的質量是通過給予一個量化的分值來衡量的 62

量化兩個序列間的相似性的最簡單的方法是百分數 62

基於一致度的點圖可以可視化地評價相似性 63

真正的匹配不必相同 65

最低一致度比可以被接受為具有顯著性 66

對於打分聯配有許多不同的方法 66

4.3 替代矩陣 66

使用替代矩陣對每個排列後的序列位點分配一個單獨的值 66

PAM 替代矩陣使用密切相關的蛋白質序列集的替代頻率 66

BLOSUM 替代矩陣使用了局部高度保守區域序列的突變數據 67

替代矩陣的選擇取決於要解決的問題 67

4.4 插入空缺 68

在序列插入空缺以達到和另一條序列的相似度最大，需要罰分制度 68

動態規划算法可以決定引入最優空缺 69

4.5 聯配類型 69

對於不同情況採用不同類型的聯配 69

多重序列聯配能同時比較一些相似序列 71

有幾種不同的技術可構造多重聯配 72

多重聯配可以提高低相似性序列聯配的精確度 72

ClustalW 可以對 DNA和蛋白質序列進行全局聯配 72

通過合併一些局部聯配可以構建多重聯配 73

增加新信息可以改進聯配 74

4.6 檢索資料庫 74

已開發了快速而準確的搜尋算法 75

FASTA格式是一個基於較短的相同片段

匹配的快速的資料庫搜尋方法 75

BLAST的基礎在於發現非常相似的短片段 75

對不同的問題採用不同版本的BLAST和FASTA 75

PSI?BLAST基於配置檔案的資料庫搜尋 76

SSEARCH 是一個嚴格的聯配方法 76

4.7 搜尋核酸或蛋白質序列 76

可直接使用或翻譯後的 DNA或 RNA序列 76

必須測試資料庫的匹配質量，以確保其不可能是偶然發生 77

選擇一個適當的犈值的閾值有助於限制資料庫搜尋 77

低複雜度區域可以將同源性搜尋複雜化 79

不同的資料庫可以用來解決具體問題 79

4.8 蛋白質序列模體或模式 81

建立資料庫的模式需要專業知識 82

BLOCKS資料庫包含自動編譯的保守蛋白質序列的多重聯配的較短序列模組 82

4.9 使用模式和模體搜尋 83

可以在PROSITE資料庫中搜尋蛋白質的模式和模體 83

基於模式的PHI?BLAST程式同時搜尋同源性和模體匹配 84

可以使用PRATT從多條序列產生模式 84

PRINTS資料庫包括了指紋圖譜，描述一個蛋白質家族的一些保守模體 84

Pfam資料庫定義了蛋白質家族的表達譜 85

4.10 模式和蛋白質功能 85

可以搜尋蛋白質上特定的功能位點 85

序列比較不是唯一分析蛋白質序列的途徑85

總結 86

名詞解釋 87

擴展閱讀 88

第5章 序列比對及資料庫搜尋 90

5.1 替換矩陣和打分 91

聯配分值用於衡量公共進化祖先的似然性91

PAM (MDM)替代打分矩陣用於探索蛋白質進化起源 92

BLOSUM 矩陣用於尋找保守的蛋白質區域94

用於核苷酸聯配的打分矩陣需由相似的方式得到 96

替換打分矩陣必須適用於特定的聯配問題97

插入空缺的打分相對替換而言使用了更為啟發式的方法 97

5.2 動態規划算法 98

使用改進後的 Needleman?Wunsch算法構建全局最優聯配 99

對動態規划算法的簡單改進就能用於局部序列聯配 104

不計算完整的矩陣，犧牲精確度提高時間效率 106

5.3 索引技術和近似算法 108

後綴樹定位和獨特及重複序列的位置 108

散列索引是一種技術，列出了所有k的起始位置元組 (k?tuples) 109

FASTA算法使用哈希算法和快速連結進行資料庫搜尋 110

BLAST算法利用了有限狀態自動機 111

直接比較核酸序列和蛋白質序列，需要對BLAST和FASTA進行特殊的調整 114

5.4 聯配分值的顯著性 116

有空缺局部聯配的統計可以按相似的算法進行 117

5.5 聯配全基因組序列 118

有效索引和掃描全基因組序列對高等生物序列比對至關重要 118

密切關聯的物種基因組之間複雜進化關係需要創新的聯配算法 119

總結 120

名詞解釋 121

擴展閱讀 122

第6章 模式？序列和多序列比對 124

6.1 序列和序列標記 125

位置特異性分數矩陣是得分矩陣的擴展 125

解決構建PSSM 時數據缺失問題的方法 127

PSI?BLAST是一個序列資料庫檢索程式 130

將序列表現為序列標記 131

6.2 譜式隱馬爾可夫模型 132

用於序列比對的 HMM 的基本結構 133

利用聯配序列建立 HMM 參數 137

利用譜式 HMM 給序列打分：最大可能路徑以及所有路徑的總和 138

利用未聯配序列評估 HMM 參數 140

6.3 序列聯配 141

利用聯配比較兩個PSSM 141

聯配譜式 HMM 143

6.4 利用序列遞增 (gradualsequence addition)的多序列比對 144

序列添加的順序是基於評估合併聯配錯誤可能性而決定的 145

許多不同的打分策略用於建立多序列聯配147

多序列聯配是利用嚮導樹以及譜式方法構建的，且可能進一步改進 149

6.5 其他獲得多序列聯配的方法 152

多序列聯配程式 DIALIGN聯配無間隙的區段152

利用遺傳算法的SAGA多序列聯配方法 153

6.6 序列模式發現 154

在多序列聯配中查找模式：eMOTIF和AACC 157

序列中共有模式的機率查詢：Gibbs和MEME 158

總結 159

名詞解釋 160

擴展閱讀 161

第3部分 進化過程

第7章 重現進化歷史 167

7.1 系統發生樹的結構和解釋 168

系統發生樹重建進化關係 168

用幾種方式描述樹的拓撲結構 172

一致樹和可信樹報告拓撲結構的比較結果 174

7.2 分子進化及其結果 176

大多數相關序列有許多變異了幾次的位置176

可接受突變速率對所有類型的鹼基替換通常是不相同的 178

密碼子不同位置有不同的突變速率 179

只應該用直系同源基因構建物種系統發生樹 181

基因組大區域變化是常見的 187

7.3 系統發生樹構建 187

核糖體小亞基rRNA序列非常適用於重建物種的進化 187

構樹方法的選擇在某種程度上依賴於數據集的大小和質量 188

在使用這些方法時必需選擇一個進化模型 189

所有的系統發生分析必須以精確的多序列比對開始 191

16SRNA序列的一個小數據集的系統發生分析 192

為酶家族建立基因樹有助於發現酶功能的進化 194

總結 198

名詞解釋 199

擴展閱讀 200

第8章 構建系統發生樹 203

8.1 進化模型和進化距離的計算 204

一個簡單但不精確衡量進化距離的是狆距離 204

Poisson校正距離考慮了同一位點上的多次突變 204

Gamma校正距離考慮了不同的序列位點上突變速率的差異 205

Jukes?Cantor模型再現了核苷酸序列進化的一些基本特徵 205

更複雜的模型區分不同類型突變的相對頻率 206

在 DNA序列上存在核苷酸的偏好 208

蛋白質序列的進化模型和用於序列聯配的替代矩陣密切相關 208

8.2 產生系統發生樹 209

聚類方法基於進化距離產生一個系統發育樹 209

UPGMA方法假定一個恆定的分子鐘，並產生一個等距樹 210

Fiteh?Margoliash方法產生一個無根的加性樹 211

鄰接法：此方法涉及最小進化的概念 212

通常使用逐步增加和星形分解方法用以產生一棵起始樹用於進一步的探索，這不是最終樹 214

8.3 產生多種樹的拓撲結構 216

分枝限界法大大提高了搜尋樹的拓撲結構的效率 216

可以通過對一個現存樹做一系列細小的變化以最佳化樹拓撲結構 217

尋找根給出了系統發生樹在時間上的方向220

8.4 評價樹的拓撲結構 221

可使用基於進化距離的函式以評價樹 221

加權簡約法尋找具有突變最少的樹 224

使用簡約法可以採用不同的方式對突變作加權 226

可以使用最大似然法用以評估樹 226

四重奏迷惑 (quartet?puzzling)方法在標準執行中也包括了最大似然法 229

貝葉斯方法也可用於重建系統發生樹 230

8.5 評估樹的特徵和比較樹的可靠性 231

即使是完善的數據和方法也會出現長枝吸引的問題 231

可以檢驗內部分枝測試樹的拓撲結構 231

用於比較兩棵或兩棵以上的樹的檢驗方法233

總結 234

名詞解釋 234

擴展閱讀 235

第4部分 基因組特徵

第9章 揭示基因組特徵 239

9.1 基因組序列的初步分析 240

將整個基因組序列分割開來簡化基因檢測240

結構 RNA基因和重複序列在進一步分析中可以排除 241

同源性可以用於原核和真核基因的鑑定 242

9.2 原核基因組中的基因預測 242

9.3 真核基因組中的基因預測 244

外顯子和內含子的預測程式使用了多種方法244

基因預測必須要保持正確的閱讀框 245

有些程式只利用查詢序列和外顯子模型來預測外顯子 249

有些程式只利用查詢序列和基因模型來預測外顯子 252

可以利用基因模型和序列相似性來預測基因 254

相關物種的基因組可以用來幫助基因預測 255

9.4 剪接位點的預測 256

剪接位點可以由專門的程式獨立地鑑定 256

9.5 啟動子區域的預測 256

原核啟動子有較好定義的基序 257

真核啟動子一般要比原核啟動子複雜 257

有許多啟動子的線上預測工具 257

啟動子預測結果並不十分清晰 258

9.6 證實預測結果 258

有多種計算基因預測準確率的方法 259

翻譯預測的外顯子可以證實預測的準確性 259

構建蛋白質和鑑定同源基因 261

9.7 基因組注釋 262

基因組注釋是基因組分析中的最後一步 262

GO(geneontology)提供了一套基因注釋的標準辭彙表 263

9.8 大基因組比較 267

總結 267

名詞解釋 269

擴展閱讀 269

第10章 基因檢測和基因組注釋理論章節 271

10.1 利用決策樹檢測功能 RNA分子 273

利用tRNAscan算法檢測tRNA基因 273

檢測真核生物基因組中的tRNA基因 276

10.2 原核生物基因檢測中有用的特徵 276

10.3 原核生物基因檢測的算法 279

GeneMark利用了非均勻馬爾可夫鏈(inhomogeneousMarkovchains)和雙密碼子 (dicodon)統計 280

GLIMMER利用了編碼機率的差值馬爾科夫模型 281

ORPHEUS利用了同源性？密碼子統計和核糖體結合位點 282

GeneMark.hmm 利用精確狀態持續隱馬爾可夫模型 283

EcoParse是一個 HMM 基因模型 284

10.4 真核生物基因檢測中用到的特徵 286

真核生物基因與原核生物基因的差異 286

內含子？外顯子和剪下位點 287

轉錄因子的啟動子序列和結合位點 289

10.5 預測真核生物基因信號 289

檢測核心啟動子結合信號是很多真核生物基因預測方法的關鍵元素 289

為了定位核心啟動子序列信號而設計的一類模型 290

利用序列一般性質預測啟動子區域可以去掉相當數量的假陽性結論 294

預測真核生物轉錄和翻譯起始位點 295

轉錄和翻譯終止信號給出基因完整定義 296

10.6 預測外顯子和內含子 296

可以利用普遍序列性質 (generalsequence property)來識別 297

剪下位點預測 298

可以通過序列模式與鹼基統計相結合預測剪下位點 298

GenScan將加權矩陣和決策樹整合以定位剪下位點 299

GeneSplicer利用一階馬爾可夫鏈預測剪下位點 300

NetPlantGene整合內含子和外顯子的神經網路模型以預測剪下位點 300

其他特徵可能也可以用於剪下位點預測 300

利用特定方法識別起始和終止外顯子 301

利用資料庫中的同源區域可以定義外顯子 301

10.7 完整真核生物基因模型 301

10.8 預測獨立基因之餘 304

功能注釋 304

通過比較相關基因組，可以減少難以確定的預測 306

基因檢測方法的評估和再評估 307

總結 307

名詞解釋 308 oxviiio

擴展閱讀 308

第5部分 二級結構

第11章 從序列中獲得二級結構 313

11.1 預測方法的類型 314

基於規則的統計方法使殘基形成一個特定二級結構成為可能 315

最近鄰法是結合了有關蛋白質結構額外信息的統計方法 315

主要利用神經網路及隱馬爾可夫方法進行二級結構預測的機器學習方法 316

11.2 訓練和測試資料庫 317

確定蛋白質二級結構的幾種方法 317

11.3 預測程式準確性評估 318

Q 3 衡量個別殘基分配的精度 318

二級結構的預測不應該期望達到100%的殘基精度 319

Sov值衡量全元素的預測精度 319

CAFASP/CASP：無偏的和隨時可用的蛋白質預測評估 321

11.4 統計和基於知識的方法 321

GOR方法用作資訊理論方法 324

Zpred程式包括了同源序列和殘基保守信息的多重聯配 325

使用多個序列信息提高整體預測精度 328

最近鄰法：使用多個非同源序列 328

PREDATOR是一種綜合了統計和基於知識的程式，其中包括了最近鄰法 328

11.5 二級結構預測的神經網路方法 328

評估神經網路預測的可靠性 329

基於網路的神經網路二級結構預測程式的幾個例子 330

PROF：蛋白質預測 330

PSIPRED 331

Jnet：使用序列比對的幾種可選描述 332

11.6 一些需要特殊預測方法的二級結構 332

跨膜蛋白 334

量化膜環境的屬性 334

11.7 跨膜蛋白結構的預測 334

多螺旋膜蛋白 335

選擇預測跨膜螺旋的預測程式 336

統計方法 339

基於知識的預測 339

蛋白質家族的進化信息改善了預測結果 340

神經網路在跨膜預測中的套用 341

使用隱馬爾可夫模型預測跨膜螺旋 341

比較結果：選擇哪個 342

如果提交一個非跨膜蛋白給跨膜預測程式會發生什麼 344

含β鏈的跨膜結構的預測 344

11.8 捲曲螺旋結構 345

COILS預測程式 346

PAIRCOIL和 MULTICOIL是COILS算法的擴展 348

拉上亮氨酸拉鏈：一個特殊的捲曲螺旋 348

11.9 RNA二級結構預測 349

總結 351

名詞解釋 352

擴展閱讀 353

第12章 二級結構預測 355

12.1 定義二級結構和預測精度 356

蛋白質二級結構指定定義不同給出結果也不同 357

對二級結構的預測精度存在著幾種不同的測度 360

12.2 二級結構預測基於殘基的偏好性 363

每個結構狀態存在著胺基酸的傾向，這可以在指定時作為殘基偏好性 363

最簡單的預測方法是基於在一個序列視窗中的平均殘基偏好性 367

殘基偏好性由附近的序列所調控 368

通過從同源序列得到的信息可以大為改善預測 371

12.3 近鄰方法是基於序列片段的相似性 372

發現相似序列的短片段具有相似的結構 373

使用了幾種序列相似性的測度用以尋找近鄰片段 374

使用近鄰片段結構的加權平均用以預測 376

已發展了近鄰方法用於預測那些較易發生錯誤摺疊的區域 377

12.4 神經網路已經被成功套用於二級結構預測 377

分層前饋神經網路可以將序列轉變為結構預測 378 oxixo

包括同源序列信息將改善神經網路的預測正確度 385

更複雜的神經網路已套用於預測二級結構和其他一些結構特點 386

12.5 隱馬爾可夫模型已套用在結構預測中 389

發現 HMM 方法對膜蛋白特別有效 389

使用 HMM，也可以成功地預測非膜蛋白的二級結構 389

12.6 可以預測結構特徵的一般數據分類技術 392

支持向量機已成功地用於蛋白質結構預測 392

Discriminates？SOM 和其他一些方法 394

總結 394

名詞解釋 395

擴展閱讀 396

第6部分 蛋白質三級結構

第13章 蛋白質結構預測 403

13.1 勢能函式和力場 405

蛋白質的構象可以在勢能面上觀察到 405

構象能量可以用簡單的數學函式來描述 406

相似的力場可以用來表示平均環境中的構象能量 407

勢能函式可以用來評估構建的結構 407

能量最小化可以用來搜尋建模結構和確定局部能量最小值 408

分子動力學和模擬退火可以用來搜尋全局能量最小值 409

13.2 用摺疊識別法預測蛋白質結構 409

在沒有同源蛋白的情況下預測蛋白質結構摺疊 410

非冗餘蛋白質摺疊資料庫在穿線法中的套用 411

穿線法中採用的兩種不同的打分機制 411

動態規劃方法搜尋目標序列與已知摺疊匹配的最佳方案 413

評估摺疊識別可信度的方法 414

穿線法實例：網柱黏菌中的C2結構域 414

13.3 同源建模原理 416

目標序列與模板序列相關性越大，同源建模的結果越好 418

關鍵序列一致性取決於整個序列的長度 418

針對目前可建模的大批量序列的同源建模已經實現自動化 419

建模所基於的一系列假設 420

13.4 同源建模的步驟 421

在PDB資料庫中尋找目標蛋白質的同源結構 422

目標和模板蛋白序列的精確比對對於成功建模是必不可少的 422

蛋白質的結構保守區域最先建模 423

進入下一階段前需檢驗建模的核心結構是否存在不適之處 423

序列重新比對和重新建模可能會提高建模結構的準確性 423

插入和缺失序列通常建模成環區域 424

不等同胺基酸側鏈的建模主要通過旋轉異構體資料庫來實現 426

採用能量最小化來消除結構錯誤 427

分子動力學可以用來搜尋可移動的loop區域可能採取的構象 427

檢查模型的準確性 427

同源建模的可信度 430

13.5 自動化同源建模 430

MODELLER通過適當的蛋白質結構約束條件來建模 431

COMPOSER使用基於片段的建模方法來自動化生成相應的模型 431

網路中可用於比較建模的自動化方法 432

結構預測結果的評價 432

13.6 PI3蛋白激酶p110α的同源建模 434

Swiss?PdbViewer能夠用於手工或者半手工建模 435

同時做序列比對？核心結構建模和側鏈建模 435

柔性區域 (loop)通過資料庫中可能的結構建模 436

Swiss?PdbViewer軟體可以實現能量最小化和質量評估 436

MolIDE是一個可下載的半自動的建模軟體包437

基於網路的自動化建模 (以p110α激酶為例) 437

構建一個功能上相似但是序列不相似的蛋白oxxo質：mTOR 439

從序列生成一個多結構域三維結構 440

總結 440

名詞解釋 440

擴展閱讀 441

第14章 結構 功能關係分析 444

14.1 功能保守性 445

發揮功能的區域通常結構上是保守的 445

相似的生物學功能存在於具有不同摺疊模式的蛋白質上 448

摺疊資料庫確定了結構上相似的蛋白質而無論其功能 448

14.2 結構比較方法 450

找到蛋白質的結構域可以幫助結構比較 450

結構比較能夠揭示序列比較不能辨別的保守功能 451

CE方法通過匹配蛋白質片段把兩個蛋白質疊合到一起 451

向量疊合搜尋工具 (vectoralignmentsearch tool，VAST)能夠疊合二級結構 452

DALI確定蛋白質結構的疊合方式，但是並不保持片段之間的相對順序 453

FATCAT在剛性的片段之間引入了旋轉 454

14.3 找到結合位點 455

高度保守的？帶電荷的或者疏水的表面是相互作用位點的標誌 458

通過表面性質尋找蛋白質 蛋白質的相互作用位點 459

通過計算蛋白質的表面，可以找到那些可能是結合位點的裂縫和洞 459

通過分析胺基酸的保守性可以確定結合位點 462

14.4 分子對接方法和程式 462

當同源蛋白和類似的小分子複合物的結構已知的時候，可以作簡單的分子對接 464

一些專用的分子對接程式可以自動地把配體對接到蛋白質結構上去 464

通過打分函式來確定最可能的對接結果 465

DOCK軟體採用半剛性的方法，通過分析配體和結合位點形狀和化學性質的互補來做對接 465

片段對接方法可以通過預測結合位點處的原子類型和功能基團確定可能的底物 465

GOLD是一個柔性的對接程式，它使用遺傳算法 466

結合位點的水分子也應該考慮 466

總結 467

名詞解釋 467

擴展閱讀 467

第7部分 細胞和組織

第15章 蛋白質譜和基因表達分析 471

15.1 大規模基因表達分析 472

大量不同基因的表達可同時被 DNA晶片檢測 472

基因表達晶片主要用於檢測基因在不同條件下的表達差異 473

基因表達系列分析也被用於研究基因表達的總體模式 474

數字差異顯示：套用生物信息學和統計學來檢測不同組織中基因的差異表達 475

推動不同地方和不同實驗的數據整合 475

分析基因表達微陣列數據的最簡單方法是層次聚類分析 476

基於自組織映射網路的技術可被用於分析微陣列數據 478

自組織樹算法 (SOTA)自上而下地對類別進行連續分割 478

基因表達數據的聚類結果是進一步研究的工具 480

15.2 大規模蛋白質表達分析 480

二維凝膠電泳是分離細胞內各種蛋白質的一種方法 480

檢測二維凝膠中顯示的表達水平 483

二維凝膠能發現不同樣本間的蛋白質表達差異 484

用聚類方法識別具有相似表達模式的蛋白質位點 484

主成分分析 (PCA)是分析微陣列和二維凝膠數據除聚類分析之外的又一選擇 487

跟蹤一組蛋白質位點在一系列樣本間的差異 487

資料庫和線上工具可用來輔助二維凝膠數據的解釋 488

蛋白質微陣列晶片能同時檢測大量不同蛋白質的存在或活性 488

可用質譜來鑑定已經由二維凝膠或其他技oxxio術分離和純化的蛋白質 489

對質譜進行蛋白質鑑定的程式可從網上免費獲得 490

質譜能用於檢測蛋白質濃度 491

總結 491

名詞解釋 491

擴展閱讀 492

第16章 聚類方法和統計學概念 493

16.1 分析表達數據之前的準備工作 494

數據標準化用於去除實驗中的系統誤差 494

表達水平通常用比值表示並取對數轉換後再分析 495

有時在數據轉換後再進行標準化不無裨益497

主成分分析用於合併被分析對象的某些屬性 497

16.2 聚類分析的先決條件是定義所有數據點之間的距離 500

歐氏距離在日常生活中廣泛使用 500

Pearson相關係數表征的距離能衡量表達回響的形狀相似性 501

Mahalanobis距離綜合考慮表達回響之間的變異性和相關性 501

16.3 聚類方法能鑑定出內部相似且彼此間不同的表達模式 502

層次聚類對數據生成一組彼此關聯的備選劃分方案 504

犽均值聚類將數據分成預先指定數目的類群，但不能確定類群間彼此的遠近關係 507

自組織圖 (SOM)採用神經網路算法將數據聚類成預先指定數目的類群 509

進化聚類算法用選擇？重組和突變等概念來搜尋問題的可能最優解 512

自組織樹算法 (SOTA)確定所需要的聚類數目 513

雙向聚類可鑑定出在部分樣本中呈現相似表達模式的一組基因 514

聚類類群的合理性可由其他方法獨立驗證 515

16.4 統計分析可量化觀測到的差異表達的顯著性水平 516

狋檢驗能用於估計兩個表達水平之間差異的顯著性 518

非參數檢驗用於規避對數據採樣方式做假定 519

對差異表達的多重假設檢驗需要採取特殊的技術來控制錯誤率 520

16.5 基因和蛋白質表達數據能用於樣本分類 522

有許多可選手段能用於樣本分類 523

支持向量機是另一種能生成分類器的有監督學習算法 524

總結 524

名詞解釋 525

擴展閱讀 527

第17章 系統生物學 529

17.1 什麼是系統 530

系統大於部分之和 530

生物學系統是有生命的網路 533

資料庫是網路構建的有效起點 533

構建模型需要比網路更加豐富的信息 534

構建模型的三種可行的方法 536

動力學模型並非系統生物學研究的唯一途徑 539

17.2 模型的結構 539

控制環路是生物學系統的必要組成部分 540

網路中的相互作用可以被表述為簡單的微分方程 540

17.3 生物學系統的魯棒性 543

魯棒性是生物體複雜性的一個獨特屬性 543

模組性在魯棒性中扮演重要角色 544

系統中的冗餘性能夠提供魯棒性 546

生命系統可以通過雙穩態開關實現從一個狀態到另一個狀態的轉換 547

17.4 存儲和運行系統模型 547

特定的程式使得系統模擬更加便捷 548

標準化的系統描述有助於存儲和再利用 548

總結 549

名詞解釋 551

擴展閱讀 551

附錄A 553

機率論？熵和信息 553

互斥事件 553

發生兩個事件 553

兩個隨機變數的發生 553

貝葉斯分析 554 貝葉斯定理 554

參數值的推導 554

擴展閱讀 555

附錄B分子能量函式 556

用力場計算分子內部和分子間相互作用的能量 556

成鍵項 557

非成鍵項 558

勢能在穿線法中的使用 559

平均力的勢能 560

與溶劑效應相關的勢能項 560

擴展閱讀 561

附錄C 功能最佳化 562

全搜尋 (full search)方法 562

動態規劃和分支界限法 (branch and bound) 563

局部最優 (localoptimization) 563

下降單純形 (downhillsimplex)法 563

最速下降 (steepestdescent)法 564

共軛梯度 (conjugategradient)法 564

使用二階導數的方法 565

熱力學模擬和全局最佳化 565

蒙特卡羅和遺傳算法 566

分子動力學 568

模擬退火 568

總結 568

擴展閱讀 569

字元表 570

索引 582

彩圖