《特發性膜性腎病T細胞克隆性與抗PLA2R抗體的相關性研究》是依託吉林大學，由周廣宇擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：特發性膜性腎病T細胞克隆性與抗PLA2R抗體的相關性研究
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：周廣宇
- 依託單位：吉林大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
特發性膜性腎病(IMN)是原發性腎小球疾病的常見病理類型之一，目前發病機制不十分清楚，近年報導M型磷脂酶A2受體(PLA2R)是IMN的重要靶抗原。本項目擬套用RT-PCR-SSCP、DNA測序、流式細胞術、Western Blot等技術研究IMN患者T細胞受體(TCR)Vβ基因表達及其與抗PLA2R抗體的相關性、Vβ基因CDR3區的序列特徵、活化T細胞表型與抗PLA2R抗體的相關性及抗PLA2R抗體與IMN病情的關係。來分析IMN患者T細胞克隆性與抗PLA2R抗體的相關性，闡明T細胞在自身抗原PLA2R刺激下被特異性活化，出現TCR Vβ基因的優勢取用，並產生特定的T細胞活化亞型，進而輔助B細胞產生抗PLA2R抗體，導致IMN發病的免疫機制；並揭示IMN患者自身抗原PLA2R的抗原決定簇本質、活化T細胞亞型和抗PLA2R抗體的致病性，為IMN患者的特異性免疫治療提供新途徑。國內外無報導。
結題摘要
M型磷脂酶A2受體(PLA2R)和抗PLA2R抗體是特發性膜性腎病(IMN)重要的靶抗原和自身抗體，參與IMN發病；其他生物標誌物也可能參與IMN的發生髮展。本研究通過分析IMN患者T細胞克隆性與血清抗PLA2R抗體及腎組織PLA2R的相關性、分析PLA2R基因多態性、篩選IMN差異表達基因，來探討IMN的免疫發病機制和尋找IMN新型生物標誌物。結果發現，（1）抗PLA2R抗體是敏感、特異的IMN血清學標誌物，抗體陽性者更易表現為腎病綜合徵。檢測該抗體有助於老年和非老年IMN的診斷及病情監測，尤其對腎活檢受限的老年患者，臨床意義更大。（2）抗PLA2R抗體隨治療緩解而轉陰，與疾病活動相關；動態監測抗體變化有助於評價治療反應。（3）分析IMN患者的T細胞克隆性，發現存在TCR Vβ2、Vβ7和Vβ8基因的優勢取用；腎組織TCR Vβ基因表達與血清抗PLA2R抗體之間，及其與腎組織PLA2R表達之間均存在相關性。揭示T細胞被自身抗原PLA2R活化，呈TCR Vβ基因優勢取用，進而輔助B細胞產生抗PLA2R自身抗體，誘導IMN發病的免疫機制。（4）對IMN患者腎組織TCR Vβ基因CDR3區進行測序，在同一TCR Vβ基因的CDR3區，單克隆增生或寡克隆增生的序列中，均未發現不同個體之間共同的胺基酸序列；在同一個體，不同家族的TCR Vβ CDR3區，也均未發現共同使用的胺基酸序列。表明尚不能通過腎組織優勢取用的TCR Vβ基因CDR3測序分析來揭示PLA2R的抗原決定簇本質。（5）PLA2R基因rs35771982位點的CC基因型與IMN發病、血清抗PLA2R抗體均具有相關性。表明CC基因型是IMN的風險因素，揭示PLA2R的基因突變導致PLA2R抗原表位暴露，刺激機體產生抗PLA2R抗體，誘發IMN的遺傳學機制。（6）篩選IMN的差異表達基因，發現EIF4G1和UBL4A是IMN診斷及預後判斷的兩個新型重要基因標誌物；核糖體相關的功能/通路受損及血小板相關的功能/通路受損促進IMN疾病進展。上述研究成果對於闡明IMN的免疫發病機制，提供IMN的新型標誌物和新治療靶點，具有重要意義。本項目還拓展了腎臟纖維化研究內容，篩選出參與腎纖維化進展的候選miRNAs：miR-21和miR-146b，探討了腎纖維化進展的基因調控機制。目前國內外無報導。
