《炎症程式性消退介質RvE1在銀屑病治療中作用機制研究》是依託華中科技大學，由陳宏翔擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：炎症程式性消退介質RvE1在銀屑病治療中作用機制研究
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：陳宏翔
- 依託單位：華中科技大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
炎症反應在啟動同時就已經規劃了炎症消退，通常呈現出一個高度有序化過程- - 炎症程式性消退(Programmed Resolution)。新近發現的內源性促炎症消退介質中，消退素RvE1不僅具有我們前期銀屑病研究中脂氧素A4抗中性粒細胞趨化、促其凋亡和促巨噬細胞吞噬三大作用；而且具有在納克級即發揮迄今為止最強大抗炎作用、不反饋性引起炎性因子增高（因來源於ω-3不飽和脂肪酸）等獨特優勢。本課題擬通過給予外源性的RvE1或阻斷其受體ChemR23或/和BTL1作用，探討RvE1對Th17細胞、TNF-α-NF-κB和RIP3通路的影響。通過細胞和動物實驗，研究RvE1對角質形成細胞、Th17細胞、中性粒細胞、巨噬細胞功能的調節。從炎症消退障礙這一新角度闡述銀屑病的發病機制，從堵疏兼顧的抗炎與促進炎症消退相結合這一新策略入手進行干預，期望對銀屑病發病機制產生新認識，為治療開闢新思路。
結題摘要
促炎症介質推動炎症的產生，但機體同時存在內源性促炎症消退介質調控炎症的“程式性消退”。在銀屑病中，機體的炎症自限機制異常可引發炎症消退障礙，導致銀屑病的遷延不愈和復發。我們的合作者Serhan教授發現了一系列“促炎症消退”介質，包括脂氧素、消退素及神經保護素等，外源性給予內源性促炎症消退介質可以在納克水平即發揮強大的抗炎作用，且不反饋性引起炎症因子的增高。 我們在前期研究脂氧素A4（LXA4）的基礎上，進一步研究消退素E系列和D系列在銀屑病發病機制中的作用。消退素E1（RvE1）來源於EPA,三年前Serhan教授進行了RvE1治療乾眼病和疼痛的II期和III期臨床試驗，但在試驗期間停止了全球市場上RvE1的供應。Serhan教授建議我們，繼續研究底物為DHA 的消退素D1（RvD1），兩者抗炎效應非常類似，在目前“促炎症消退”介質中效果最理想，並且RvD1抗炎時結合受體與LXA4基本吻合，研究LXA4作用機制對研究RvD1抗炎機制有重要參考價值。 項目通過外源性給予RvD1和LXA4及其受體拮抗劑，套用咪喹莫特誘導的銀屑病樣皮損動物模型和角質形成細胞，研究銀屑病發病過程中RvD1、LXA4及其受體的表達情況，調節MAPKs、SOCS2/TRAF6、ERK/NF-kB信號通路和HMGB1、IL-23, IL-17及TNF-α等炎症因子的作用機制。 結果顯示，原代角質形成細胞和Hacat細胞均可以表達消退素RvE1、RvD1受體；RvD1和LXA4能明顯減輕咪喹莫特誘導的小鼠銀屑病樣炎症反應；RvD1能抑制MAPKs及NF-κB-p65信號轉導通路的激活，降低NF-κB-p65蛋白結合活性，且這種對炎症的消退作用在外源性給予ALX受體拮抗劑Boc時被阻斷，提示ALX可能是RvD1在銀屑病中促炎症消退的下游作用因子；LPS可誘導HaCat細胞中ICAM-1表達的增加，RvD1呈劑量依賴抑制LPS誘導的ICAM-1的表達；LXA4通過調控SOCS2/TRAF6、ERK/NF-kB、調節HMGB1轉位和表達等作用，抑制人角質形成細胞炎性因子的釋放。 通過這些研究，“促炎症消退”介質RvD1和LXA4在促進銀屑病炎症消退中發揮重要作用，提示“抗炎與促炎症消退”相結合是治療銀屑病的有效策略。
