《激活腫瘤微環境中somatostatin-MAPK途徑抑制晚期前列腺癌進展》是依託山東大學，由劉照旭擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：激活腫瘤微環境中somatostatin-MAPK途徑抑制晚期前列腺癌進展
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：劉照旭
- 依託單位：山東大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
前列腺癌的治療效果取決於腫瘤細胞對於雄激素依賴性的敏感程度的變化。雄激素去勢治療暫時抑制了前列腺癌的發展，但最終由於前列腺微環境中雄激素/受體的再激活，而發展為激素去勢抵抗性前列腺癌（CRPC），這是導致治療效果不良的主要原因。對於晚期前列腺癌的聯合治療策略雖然取得一定的進展，但總體效果不佳。能夠抑制多種激素分泌，通過自分泌和旁分泌調節生長激素和IGF-1的生長激素抑素（somatostatin）類藥物在臨床已經有了一定的套用。我們擬採用體外實驗方法和動物實驗模型，研究生長激素抑素通過受體作用,激活MAPK調節的RKIP等途徑抑制CRPC的進展。通過研究生長激素抑素對前列腺微環境中的癌細胞和腫瘤相關巨噬細胞（TAM）的雙向抑制作用，改變NF-kappaB轉錄因子引起的耐藥性，敏化腫瘤微環境，使其在CRPC的聯合治療中發揮重要作用，為開發有效合理的治療方案提供可靠的理論基礎。
結題摘要
前列腺癌是發生於前列腺上皮的惡性腫瘤，在老年男性中最常見。多項研究提示慢性炎症在包括前列腺癌等多種惡性腫瘤的發生和發展過程中扮演重要作用。巨噬細胞是腫瘤微環境中重要的炎症細胞，可通過多種途徑調節腫瘤的發展。有研究發現巨噬細胞和腫瘤細胞間的直接交流可導致腫瘤細胞向外擴散並進入血液系統，因此巨噬細胞被認為是腫瘤微環境中的關鍵因素。因腫瘤細胞易發生突變，定位於腫瘤細胞的藥物常導致腫瘤出現耐藥性，療效欠佳；巨噬細胞相對穩定，因此被認為是腫瘤治療的潛在重要靶點。本課題我們主要研究了腫瘤微環境中腫瘤相關巨噬細胞對前列腺癌細胞生長、轉移的影響，並評估了生長抑素類似物smsDX對前列腺癌細胞和巨噬細胞的影響。我們發現巨噬細胞在前列腺癌組織中高表達，且與核因子NF-KB表達成正比。進一步行體外實驗我們發現巨噬細胞可顯著促進前列腺癌細胞的增殖、遷移和侵襲，其對前列腺癌細胞生長轉移調節是通過上調NF-KB的表達實現的，而smsDX可通過下調NF-KB的表達顯著抑制巨噬細胞對前列腺癌細胞生長轉移的刺激作用。能量代謝是所有細胞生存的基礎，研究發現前列腺癌去勢治療後癌細胞的能量代謝變化與前列腺癌疾病進展和去勢治療失敗有關。為觀察雄激素去勢治療後能量代謝的變化，我們模仿臨床中前列腺癌的去勢治療，在雄激素依賴性前列腺癌細胞株LNCaP的基礎上成功構建了雄激素非依賴性細胞—LNCaP-S細胞，觀察smsDX對兩者細胞遷移、轉移的影響，並套用雙向電泳—質譜分析方法檢測了他們之間蛋白表達的變化。結果發現smsDX不僅可以顯著地抑制LNCaP細胞和LNCaP-S細胞的遷移能力，而且可以抑制他們的轉移能力。同時我們發現在LNCaP細胞用無血清培養基培養28-33代轉為LNCaP-S細胞後，有56種蛋白的表達發生顯著變化；經 smsDX處理3天后，LNCaP細胞中有104種蛋白的表達發生顯著變化，而LNCaP-S細胞中也有86種蛋白表達顯著改變，更為有趣的是這些蛋白大多與前列腺癌細胞能力代謝和線粒體功能變化有關。smsDX可以改變LNCaP-S細胞中與能量代謝相關的部分蛋白的表達，上述發現為smsDX作為治療晚期前列腺癌的藥物提供了潛在理論基礎。我們進一步在腎腫瘤中延伸我們的研究，結果發現辛伐他汀、二甲雙胍等藥物，可以通過調節脂質、糖類代謝，誘導腎細胞癌的凋亡，抑制腎細胞癌的增殖轉移，從而發揮抗腎細胞癌的作用
