《溶血磷脂酸在骨癌痛中的作用機制》是依託南昌大學，由潘海莉擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：溶血磷脂酸在骨癌痛中的作用機制
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：潘海莉
- 依託單位：南昌大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
骨癌伴隨的疼痛嚴重影響病人的生活質量。腫瘤細胞及其周圍組織釋放的溶血磷脂酸（LPA）在調控癌細胞的抗凋亡、增殖與轉移中有著重要的作用。申請人近期的研究表明，LPA能夠引發外周神經纖維的放電，並參與骨癌痛的產生（Life Sciences, 2010; Molecular Pain, 2010），但其細胞機制尚不明確。前人報導表明LPA能夠增強河豚毒素不敏感（TTX-R）鈉電流。鑒於特異表達在外周傷害性感覺神經元上的TTX-R鈉通道在傷害性信息的處理及外周敏化的發生中發揮重要作用，且TTX-R鈉電流能夠被LPA增強，在本研究中，我們擬檢測骨癌動物中腫瘤組織及其周邊正常區域神經纖維上TTX-R鈉通道表達及活性的變化，觀察TTX-R鈉通道在LPA引發骨癌痛中的作用，並分析其胞內機制，以期揭示LPA在骨癌痛中的作用機制。本研究對尋找有效的手段緩解骨癌痛，提高晚期癌症病人的生活質量具有重要意義。
結題摘要
本課題分為以下兩部分實驗： 一：溶血磷脂酸（lysophosphatidic acid, LPA）是一類重要的脂質信號分子，在癌症病人的腹水和血清中大量表達，在骨癌痛中起著重要作用。DRG中河豚毒素不敏感鈉通道Nav1.8參與組織或神經損傷後DRG神經元的異常放電活動，被認為在傷害性感受器外周敏化中發揮了重要的作用。我們的研究表明：LPA引發外周神經動作電位的發放，在骨癌動物中，外周神經對LPA的敏感性增加。本課題擬研究LPA是否通過增強Nav1.8電流參與骨癌痛的產生。實驗結果表明，隨著骨癌的逐漸發展，骨癌動物DRG中LPA1受體和Nav1.8表達逐漸升高。LPA1受體拮抗劑Ki16198可緩解骨癌動物的機械觸誘發痛並阻斷LPA1受體和Nav1.8表達的上調。鞘內注射LPA能引起大鼠機械觸誘發痛，這種觸誘發痛能被Ki16198所阻斷。鞘內注射LPA或足底注射LPA均能引起DRG中LPA1受體和Nav1.8表達的上調。免疫組化實驗表明LPA1受體和Nav1.8在DRG中存在共表達，全細胞膜片鉗實驗證明LPA顯著增加Nav1.8電流的幅度。這些結果表明LPA通過調控Nav1.8受體參與骨癌痛的產生，這對臨床尋找有效的手段緩解骨癌痛具有重要的指導意義。 二：右美多嘧啶（Dexmedetomidine, DEX）是α2-腎上腺素受體（α2-AR）激動劑，具有鎮痛和鎮靜作用。本課題擬研究DEX是否通過對Nav1.8受體的調製而產生鎮痛作用。研究結果表明，DEX劑量依賴性地抑制Nav1.8電流，並導致Nav1.8的失活曲線向超極化方向移動，增加動作電位發放的閾值，降低動作電位發放的頻率。α2-AR抑制劑育亨賓或α2A-AR抑制劑BRL44408阻斷DEX對Nav1.8的抑制作用。免疫組化實驗結果表明Nav1.8和α2A-AR在DRG中大量共表達。G-蛋白抑制劑GDPβ-s，Gi/o 蛋白抑制劑（PTX）, 環腺苷酸(AC)激動劑forskolin或cAMP類似物8-Bromo-cAMP均能阻斷DEX對Nav1.8的抑制作用。PKA抑制劑Rp-cAMP模擬DEX對Nav1.8的抑制作用。表明Nav1.8和α2-AR通過Gi/o/AC/cAMP/PKA信號通路而相互作用，從而介導DEX的鎮痛作用。本部分實驗結果進一步闡明Nav1.8介導外周疼痛的機制。
