《淫羊藿苷改善CMS大鼠下丘腦胰島素抵抗的分子機制研究》是依託南京大學，由潘穎擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：淫羊藿苷改善CMS大鼠下丘腦胰島素抵抗的分子機制研究
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：潘穎
- 依託單位：南京大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
本項目以傳統中醫郁證與消渴病機辨證為依據提出從腎論治抑鬱症並發糖尿病。在前一項目的工作基礎上，將下丘腦胰島素抵抗指標作為新的評價體系引入慢性溫和應激(CMS)大鼠模型，揭示抑鬱症並發糖尿病下丘腦胰島素抵抗新病機。本項目選擇淫羊藿苷為研究對象，以下丘腦胰島素和瘦素信號轉導為切入點，系統評價淫羊藿苷對CMS大鼠下丘腦胰島素和瘦素效應信號和信號轉導通路中關鍵分子表達、磷酸化和活性的調節作用，闡明淫羊藿苷干預下丘腦胰島素和瘦素信號轉導改善CMS大鼠下丘腦胰島素抵抗的藥理作用和分子機制，佐證溫補腎陽類中藥用於抗抑鬱合併抗胰島素抵抗的合理性；結合分析淫羊藿苷對CMS大鼠下丘腦促腎上腺皮質激素釋放激素(CRH)系統的調控作用，明確CRH系統在介導淫羊藿苷調控下丘腦胰島素和瘦素信號轉導中的作用和機制；通過體外細胞模型驗證在體研究中發現的機制和靶點，為開發治療抑鬱症並發糖尿病藥物提供新的研究方向和中樞靶點。
結題摘要
結題摘要 抑鬱症患者出現糖尿病風險顯著升高，而部分抗抑鬱藥物如三環類藥物可能誘發血糖升高和糖尿病發生。因而明確抑鬱症增加胰島素抵抗與糖尿病風險的病理機制並據此尋找安全有效的抗抑鬱合併抗糖尿病藥物的工作十分重要。 根據“情志不暢、氣機郁滯（主因）引起腎失蒸騰（重要環節）出現津液代謝障礙（病理特徵）”的中醫病機及與之契合的“下丘腦-垂體-腎上腺軸調控全身代謝信號並反饋中樞”的現代醫學研究發現，本項目選擇對神經內分泌軸功能失調具有調控改善作用的溫補腎陽類中藥淫羊藿(Epimedium brevicornum Maxim)，研究其黃酮類活性單體淫羊藿苷抗抑鬱合併抗糖尿病的機制。 胰島素作用於下丘腦敏感神經元受體，經IRS2-PI3K通路介導，調控機體胰島素敏感性和能量代謝穩態。本項目首次在國際通行的慢性溫和應激（CMS）抑鬱大鼠模型上引入下丘腦胰島素信號轉導通路中關鍵分子作為新的評價指標，發現了CMS大鼠抑鬱樣行為並發糖耐量受損的病理特徵，證實CMS大鼠下丘腦弓狀核（ARC）存在條件性的胰島素信號轉導障礙。 本項目發現淫羊藿苷改善CMS大鼠抑鬱樣行為的同時改善其糖耐量，降低其抑鬱共病糖尿病的風險。在此基礎上，闡明淫羊藿苷在下丘腦ARC通過抑制UCN2過度表達而調控CRFR2信號，降低SOCS3表達，從而保護IRS2-PI3K胰島素信號轉導的藥理機制。 本項目以下丘腦胰島素信號轉導通路中關鍵分子為關鍵指標，建立了CMS大鼠抑鬱症並發糖耐量受損模型新的評價系統，在整體和分子水平上為淫羊藿苷抗抑鬱合併抗糖尿病提供科學依據，佐證溫補腎陽類中藥用於抗抑鬱合併抗糖尿病的合理性，為開發防治抑鬱症並發糖尿病藥物提供新的研究方向和靶點。 在本項目建立動物模型和關鍵指標檢測研究平台上，成功實施相關研究：[1]淫羊藿苷改善CMS大鼠抑鬱樣行為並發糖耐量受損，佐證了溫補腎陽類中藥用於抗抑鬱合併抗糖尿病的合理性。[2] 槲皮素中樞抗炎保護下丘腦胰島素信號轉導改善高果糖餵養大鼠糖脂代謝紊亂，進一步明確下丘腦胰島素信號調控機體能量代謝穩態重要性的同時，提出中樞抗炎新思路。[3] 氟西汀抑制IL-1β介導中樞炎症抗抑鬱新機制，發現CMS大鼠中樞炎症新病機和藥物調控靶點。在完成本項目研究任務的基礎上，為後繼抑鬱症並發糖尿病中樞新病機研究和新藥物發現提供新的研究方向和靶標。
