淫羊藿苷拮抗內源性甲醛神經毒性的作用及機制研究

《淫羊藿苷拮抗內源性甲醛神經毒性的作用及機制研究》是依託北京大學，由黎巍威擔任負責人的青年科學基金項目。

基本介紹

• 中文名：淫羊藿苷拮抗內源性甲醛神經毒性的作用及機制研究
• 項目負責人：黎巍威
• 依託單位：北京大學
• 項目類別：青年科學基金項目

項目摘要

最新研究證實內源性甲醛濃度增高是神經退行性疾病的潛在危險因素，探索藥物對內源性甲醛的作用，將成為防治神經退行性疾病研究領域的新熱點和突破點。研究證明機體內線粒體的應激損傷，氨基脲敏感性氨氧化酶（SSAO）對體內胺類的代謝等都可導致體內甲醛濃度升高，而甲醛濃度升高可誘導Tau蛋白錯誤摺疊和神經遞質的異常改變，誘發學習記憶和情感障礙。本課題組前期研究證明淫羊藿苷（ICA）具有較強的神經保護作用，其機制與抗氧化損傷，保護線粒體，調控神經遞質等密切相關。據此申請者提出如下科學假設：ICA可能具有拮抗內源性甲醛毒性的作用，其機制可能與保護線粒體結構和功能，抑制SSAO酶活性，阻滯Tau蛋白錯誤摺疊，調控神經遞質分泌有關。申請者擬從整體和細胞分子水平探索ICA對內源性甲醛的作用及潛在機制，並豐富中醫藥對內源性甲醛作用及機制的理論。

結題摘要

甲醛是最簡單的醛類分子（HCHO），以氣態或溶解態廣泛存在於生命體的內外環境中。越來越多的基礎和臨床研究表明，甲醛可以導致細胞凋亡、壞死，引起認知功能損傷，與阿爾茲海默病有密切的聯繫。現代藥理學研究證實淫羊藿具有多種藥理學機制，如調節免疫系統、神經內分泌系統、抗衰防老等，淫羊藿苷是淫羊藿中的主要活性成分，可以通過MAPK、NF-κB、GSK-3β等多條通路發揮拮抗Aβ、LPS以及氧化應激等所誘導的神經毒性作用，發揮保護作用。本研究首先通過整體實驗探索了淫羊藿苷對SAM小鼠學習記憶功能的影響及其與調節SAM小鼠內源性甲醛和神經遞質的關係。結果證實淫羊藿苷可較好的改善SAMP8小鼠的學習記憶損傷，該作用與淫羊藿苷降低SAMP-8小鼠尿甲醛濃度，調節多個神經遞質含量有關。採用轉錄組測序技術檢測SAM小鼠海馬內基因變化情況，將有顯著差異的基因/轉錄本進行表達模式聚類分析，結果發現與SAMP-8小鼠相比，淫羊藿苷灌胃治療組SAMP-8小鼠有44個基因上調，有37個基因下調。在體外實驗中將甲醛與人神經母細胞瘤細胞系SH-SY5Y共孵育模擬甲醛對神經細胞的損傷，並進一步觀察淫羊藿苷對甲醛誘導損傷的SH-SY5Y細胞的作用及調節機制。結果顯示甲醛可誘導Tau蛋白磷酸化並進一步導致細胞損傷，而淫羊藿苷可以通過調節GSK-3β的活性，抑制tau蛋白兩個磷酸化位點tau Thr181和tau Ser396的磷酸化，顯著改善被損傷細胞的形態和活力。本研究為淫羊藿苷防治老年痴呆提供了重要的數據支持和依據，為進一步推進加味五子衍宗方的臨床套用、開發抗衰防老藥物的研發提供了前期研究依據。