淫羊藿素軟膠囊是北京康而福藥業有限責任公司生產的藥品，批准文號：國藥準字Z20220002，適用於不適合或患者拒絕接受標準治療、且既往未接受過全身系統性治療的、不可切除的肝細胞癌，患者外周血複合標誌物滿足以下檢測指標的至少兩項：AFP≥400 ng/mL；TNF-α<2.5 pg/mL；IFN-γ≥7.0 pg/mL。
成份,性狀,適應症,規格,用法用量,不良反應,禁忌,注意事項,臨床試驗,藥理毒理,藥代動力學,貯藏,包裝,有效期,批准文號,藥品上市許可持有人,
成份
淫羊藿素。
性狀
本品為軟膠囊，內容物為黃色油狀混懸液；氣微，味淡。
適應症
本品適用於不適合或患者拒絕接受標準治療、且既往未接受過全身系統性治療的、不可切除的肝細胞癌，患者外周血複合標誌物滿足以下檢測指標的至少兩項：AFP≥400 ng/mL；TNF-α<2.5 pg/mL；IFN-γ≥7.0 pg/mL。
本品基於隨機對照Ⅲ期臨床試驗富集人群的期中分析數據獲得附條件批准上市，本適應症的完全批准將取決於計畫開展的確證性試驗證實本品的臨床獲益。
規格
每粒裝 0.4g（含淫羊藿素 100mg）
用法用量
本品必須在有腫瘤治療經驗的醫療機構中的專業技術人員指導下使用，服用本品前，必須獲得經充分驗證的檢測方法證實的 AFP、TNF-α、IFN-γ 檢測結果。 本品的推薦劑量為一次 6 粒，口服，一日 2 次，於早、晚餐後 30 分鐘溫水吞服。如果患者漏服一次藥物且無法在餐後 2 小時內服用，則應按計畫進行下一次服藥，無需補服。
不良反應
臨床試驗期間，常見不良反應（≥1%）：
胃腸系統疾病：腹瀉、噁心、腹脹、嘔吐、腹痛、便秘、口乾、胃腸出血。
代謝及營養類疾病：食慾減退、低磷酸血症。
腎臟及泌尿系統疾病：蛋白尿、血尿症。
全身性疾病及給藥部位各種反應：乏力、發熱、體重降低、盜汗、多汗。
心臟器官疾病：室上性期外收縮、室性期外收縮。
血液及淋巴系統疾病：貧血。
皮膚及皮下組織類疾病：瘙癢症、皮疹、濕疹。
呼吸系統、胸及縱隔疾病：鼻衄。
各類神經系統疾病：味覺障礙。
各類檢查：天門冬氨酸氨基轉移酶升高、丙氨酸氨基轉移酶升高、血膽紅素升高、血鹼性磷酸酶升高、γ-谷氨醯轉移酶升高、血乳酸脫氫酶升高、血尿酸升高、血小板計數降低、淋巴細胞計數降低、白細胞計數降低、中性粒細胞計數降低、尿中尿膽原增加、心電圖T波異常。
≥3級不良反應：
天門冬氨酸氨基轉移酶升高、血膽紅素升高、γ-谷氨醯轉移酶升高、低磷酸血症、低鉀血症、血小板計數降低、淋巴細胞計數降低、貧血、食慾減退、尿蛋白檢出、尿中尿膽原增加、血壓升高、高血壓、上呼吸道感染。
禁忌
對本品及所含成份（淫羊藿素、玉米油、蜂蠟、明膠、甘油、二氧化鈦和黃氧化鐵）過敏者禁用。
注意事項
肝功能異常
本品臨床試驗未納入 Child-Pugh 肝功能評分>7 分的肝細胞癌患者。對於肝功能不全的患者定期監測肝功能。若用藥後發生肝功能異常，必要時調整劑量、 暫停給藥或永久停藥。
腎功能異常
本品臨床試驗未納入中、重度腎功能不全（肌酐清除率<50 mL/min）的患者。蛋白尿是本品常見的不良反應，但程度均較輕（1-2 級），一般情況下無需調整劑量或停藥。對於中、重度腎功能不全的患者定期監測肌酐清除率以及尿蛋白，必要時調整劑量、暫停給藥或永久停藥。
胃腸系統疾病
腹瀉、噁心、腹脹、嘔吐等胃腸系統疾病是本品臨床試驗中常見的不良反應，通常發生在治療早期，且程度均較輕（1-2 級），一般情況下無需調整劑量或停藥。對於本身有嚴重胃腸系統疾病的患者，應密切監測胃腸道不良反應，並在必要時給予對症治療，或調整劑量、暫停給藥或永久停藥。
血小板計數偏低/凝血功能異常/貧血/低磷酸血症
本品臨床試驗中常見不良反應包括血小板計數降低、貧血和低磷酸血症。因此，對於血小板計數偏低或凝血功能異常的患者、貧血、低磷酸血症的患者，應在醫師指導下，定期監測相應指標的變化，並在必要時給予對症治療，或調整劑量、暫停給藥或永久停藥。
心肌缺血或心肌梗塞
臨床試驗中未納入心肌缺血或心肌梗塞的患者，因此，對於這些患者應密切監測心電圖的變化，必要時需調整劑量、暫停給藥或永久停藥。
乳腺增生或子宮內膜增生
建議對患有乳腺增生或子宮內膜增生的患者進行密切觀察，必要時需調整劑量、暫停給藥或永久停藥。
B肝病毒載量≥10 copies/mL（2000 IU/mL）
本品Ⅲ期臨床試驗納入患者的B肝病毒載量（HBV DNA）<10 copies/mL（2000 IU/mL），建議對於 HBV-DNA≥10 copies/mL（2000 IU/mL）的患者，服用本品前，先接受抗病毒治療直至 HBV-DNA＜10 copies/mL（2000 IU/mL）。 服用本品期間，按照中國臨床腫瘤學會發布的《原發性肝癌診療指南》對於具有HBV 背景的肝細胞癌患者的常規臨床建議：監測 HBV-DNA 以及肝炎活動。
妊娠期婦女及哺乳期婦女用藥
尚無本品用於妊娠期、哺乳期婦女的臨床數據，不建議妊娠期、哺乳期婦女使用本品。
避孕
具有生育能力的婦女和男性，建議採取有效的避孕措施。
兒童用藥
目前尚無 18 歲以下兒童以及青少年患者套用本品的安全性和有效性數據， 18歲以下患者不能使用本品。
臨床試驗
本品於 2009 年和 2013 年由國家藥品監督管理局批准臨床試驗，於 2010 年 11 月至 2021 年 11 月開展了Ⅰ期臨床試驗、ⅠB（ⅡA）期臨床試驗、ⅡB 期臨床試驗和Ⅲ期臨床試驗。ⅡA 和ⅡB 期臨床試驗為單臂臨床試驗，Ⅲ期臨床試驗採用多中心、隨機、雙盲雙模擬、華蟾素片平行對照設計，試驗設計樣本量 312例（富集人群 130 例）。
Ⅲ期臨床試驗給藥方法：
試驗組服用淫羊藿素軟膠囊及華蟾素片模擬劑，華蟾素組服用華蟾素片和淫羊藿素軟膠囊模擬劑。淫羊藿素軟膠囊/模擬劑用法為口服，一次 6 粒（每粒裝 0.4g，含淫羊藿素 100mg），一日 2 次，連續服用，直至達到終止治療標準。華蟾素片/模擬劑用法為口服，一次 4 片（0.3g/片），一日3 次。
共納入全人群 282 例，其中淫羊藿素組 141 例，華蟾素組 141 例；富集人群71 例，其中淫羊藿素組 33 例，華蟾素組 38 例。
Ⅲ期臨床試驗期中分析有效性結果：
主要療效指標總生存期（OS）
富集人群全分析集：淫羊藿素組和華蟾素組的中位OS及95%CI分別為13.54（7.36，20.07）個月和 6.87（4.93，11.43）個月，分層風險比(HR)及 95%CI為 0.43（0.23，0.82），p=0.0092，小於預設的優效性檢驗水準 0.0328。
全人群全分析集：兩組中位 OS 及 95%CI 分別為 10.09（8.11，12.94）個月和 12.12（9.43，13.77）個月，分層 HR 及 95%CI 為 1.07（0.80，1.43），p=0.6335，大於預設的優效性檢驗水準 0.05。符合方案分析集與全分析集結論一致。
主要療效指標總生存期（OS）
次要療效指標：
疾病進展時間（TTP）
富集人群全分析集：獨立影像評估結果，淫羊藿素組和華蟾素組的中位疾病進展時間（mTTP）及 95%CI 分別為 1.87（1.84，3.71）個月和 1.84（1.81，1.87）個月，分層 HR 及 95%CI 為 0.63（0.34，1.18），p=0.1031。
全人群全分析集：獨立影像評估結果，淫羊藿素組和華蟾素組的 mTTP 及95%CI 分別為 1.87（1.84，3.61）個月和 1.87（1.84，3.65）個月，分層 HR 及95%CI 為 1.06（0.78，1.43），p=0.6955。
無進展生存期（PFS）
富集人群全分析集：獨立影像評估結果，淫羊藿素組和華蟾素組的中位無進展生存期（mPFS）及 95%CI 分別為 1.9（1.8，3.7）個月和 1.8（1.8，1.9）個月，分層 HR 及 95%CI 為 0.72（0.40，1.29），p=0.2038。
全人群全分析集：獨立影像評估結果，淫羊藿素組和華蟾素組的 mPFS 及95%CI 分別為 1.9（1.8，2.0）個月和 1.9（1.9，3.7）個月，分層 HR 及 95%CI 為1.12（0.84，1.47），p=0.4380。
客觀緩解率（ORR）
富集人群全分析集：獨立影像評估結果，淫羊藿素組和華蟾素組的 ORR 及95%CI 分別為 0.0（0.0%，10.6%）和 2.6%（0.1%，13.8%），p=0.3311。
全人群全分析集：獨立影像評估結果，淫羊藿素組和華蟾素組的 ORR 及95%CI 分別為 1.4%（0.2%，5.0%）和 2.8%（0.8%，7.1%），p=0.3834。
疾病控制率（DCR）
富集人群全分析集：獨立影像評估結果，淫羊藿素組和華蟾素組的DCR及95%CI分別為36.4%（20.4%，54.9%）和 23.7%（11.4%，40.2%），p=0.3853。
全人群全分析集：獨立影像評估結果，淫羊藿素組和華蟾素組的 DCR 及95%CI 分別為 34.8%（26.9%，43.2%）和 36.9%（28.9%，45.4%），p=0.6870。
安全性結果：本品Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗，淫羊藿素組共有 269 例受試者進入安全性數據集。
≥3 級不良事件：
胃腸系統疾病：腹痛、上消化道出血、上腹痛、腹水、胃腸出血、腹脹、噁心、腸梗阻、胃底靜脈曲張破裂出血、腹內積液。
代謝及營養類疾病：低鈉血症、低鉀血症、食慾減退、低磷酸血症、高血糖症、高鈣血症、高鉀血症。
全身性疾病及給藥部位各種反應：死亡、疼痛、多器官功能不全綜合徵、乏力、疾病進展、心源性猝死。
血液及淋巴系統疾病：貧血、彌散性血管內凝血。
血管與淋巴管類疾病：出血性休克、高血壓。
呼吸系統、胸及縱膈疾病：口咽疼痛、肺栓塞、呼吸困難。
感染及侵染類疾病：上呼吸道感染、膽道感染、慢性B型肝炎、胃腸炎。
各類神經系統疾病：大腦出血、肝性腦病、昏迷、脊髓壓迫、癲癇。
皮膚及皮下組織類疾病：黃色皮膚。
肝膽系統疾病：眼黃疸、膽囊炎、肝腎綜合徵、肝衰竭、肝細胞性黃疸、高膽紅素血症、肝膿腫。
良性、惡性及性質不明的腫瘤（包括囊狀和息肉狀）：腫瘤出血、癌症疼痛、腫瘤破裂、脊柱轉移、進展性腫瘤。
各類損傷、中毒及手術併發症：道路交通事故、多發性骨折、股骨頸骨折。
眼器官疾病：潰瘍性角膜炎。
各種肌肉骨骼及結締組織疾病：背痛、肌痛。
各類檢查：血膽紅素升高、天門冬氨酸氨基轉移酶升高、γ-谷氨醯轉移酶升高、血鹼性磷酸酶升高、淋巴細胞計數降低、血小板計數降低、丙氨酸氨基轉移酶升高、體重降低、白細胞計數降低、血壓升高、蛋白尿、尿中尿膽原增加、尿酮體存在、血肌酐升高、血尿酸升高、脂肪酶升高、國際標準化比率升高、活化部分凝血活酶時間延長、纖維蛋白降解物升高、血甘油三酯升高、血白蛋白降低、血鈣升高。
嚴重不良事件：
代謝及營養類疾病：低鈉血症、高鈣血症、高鉀血症、高血糖症。
各類損傷、中毒及手術併發症：道路交通事故、多發性骨折、股骨頸骨折。
胃腸系統疾病：上消化道出血、腸梗阻、胃腸出血、胃炎、腹內積液。
感染及侵染類疾病：膽道感染、感染性肺炎、胃腸炎、膿毒症、肺部感染。
各類神經系統疾病：大腦出血、昏迷、顱內出血、肝性腦病、脊髓壓迫、癲癇。
良性、惡性及性質不明的腫瘤（包括囊狀和息肉狀）：腫瘤出血、脊柱轉移、進展性腫瘤。
肝膽系統疾病：肝細胞性黃疸、肝腎綜合徵、肝衰竭、高膽紅素血症、肝膿腫、肝功能異常。
全身性疾病及給藥部位各種反應：死亡、多器官功能不全綜合徵、發熱、疾病進展、心源性猝死。
眼器官疾病：潰瘍性角膜炎。
各種肌肉骨骼及結締組織疾病：肌痛。
呼吸系統、胸及縱膈疾病：肺栓塞、呼吸困難。
血管與淋巴管類疾病：出血性休克。
各類檢查：血小板計數降低。
藥理毒理
藥理作用
非臨床藥效學試驗結果顯示，淫羊藿素對肝癌原位腫瘤模型小鼠有一定的抑瘤作用，可抑制人肝癌細胞的體外增殖。
毒理研究
遺傳毒性
淫羊藿素 Ames 試驗、CHL 細胞染色體畸變試驗和小鼠微核試驗結果均為陰性。
生殖毒性
大鼠生育力與早期胚胎髮育毒性試驗、大鼠與兔胚胎-胎仔發育毒性試驗、大鼠圍產期生殖毒性試驗結果均未見與淫羊藿素相關的生殖毒性。
致癌性
淫羊藿素尚未進行致癌性試驗。
其他
Beagle 犬經口給予淫羊藿素 20、60、180 mg/kg，連續給藥 9 個月，中、高劑量組可見個別雌性動物乳頭及乳腺增大，組織病理學檢查可見腺體、組織增生，且有一定劑量相關性；高劑量組動物 9 個月心電圖檢查發現 4/8 只動物出現 T 波倒置，ST 段降低。
藥代動力學
臨床藥理學
吸收
晚期乳腺癌患者口服淫羊藿素軟膠囊後，血漿中藥物主要以葡萄糖醛酸結合代謝產物形式存在，原型藥物濃度低；血漿中加 β-glucuronidase，把主要代謝產物水解成原型藥物後檢測原型藥物濃度。
晚期乳腺癌患者餐後單次口服 8 粒淫羊藿素軟膠囊，血漿中藥物達峰時間（Tmax）為 3.0-6.0 h，峰濃度（Cmax）為 17.9-363.1 ng/mL，餐後單次服用 16 粒淫羊藿素軟膠囊後 Tmax為 2.0-4.0 h，Cmax 為 112.2-395.6 ng/mL。
晚期乳腺癌患者餐後口服 2 粒淫羊藿素軟膠囊，每日一次連續口服 28 天，平均穩態峰濃度 Css（max）為 57.5 ng/mL，平均穩態谷濃度 Css（min）為 5.3 ng/mL，蓄積比（AUC0-t比值）為 0.9-5.4。
晚期乳腺癌患者餐後單次口服 8-16 粒淫羊藿素軟膠囊，與空腹給藥相比AUC0-t提高 2.1-6.9 倍。
分布
晚期乳腺癌患者餐後單次口服 8-16 粒淫羊藿素軟膠囊，分布容積 Vz/F 為1935-65152 L。在 0.2-200 μg/mL 濃度範圍內，體外淫羊藿素與人血漿蛋白結合率為 82.7-61.3%。
代謝
健康受試者單次口服[C]淫羊藿素後，血漿中主要檢測到 3、7-雙葡萄糖醛酸結合和 7-葡萄糖醛酸結合代謝產物。
消除
晚期乳腺癌患者餐後單次服用 8-16 粒淫羊藿素軟膠囊後，表觀清除率 CL/F為 262-6107 L/h，消除半衰期為 2.0-7.4 h。
健康受試者餐後單次口服[C]淫羊藿素後，0-96 h 從尿液和糞便中平均總放射性回收率占給藥量的 100.62%。其中大部分通過糞便排泄（占給藥量的100.32%），糞便中原型藥物占 91.8%，極少量通過尿液排泄（占給藥量的 0.30%）。
特殊人群藥代動力學
本品尚無兒童、老年人、肝功能不全患者、腎功能不全患者的藥代動力學試驗數據。
貯藏
密封。
包裝
口服固體藥用高密度聚乙烯瓶、藥用聚酯/鋁/聚乙烯封口墊片。每瓶裝60 粒，每盒裝 1 瓶。
有效期
24 個月。
批准文號
附條件批准上市。
國藥準字Z20220002
藥品上市許可持有人
名稱：北京珅諾基醫藥科技有限公司
註冊地址：北京市通州區創益東二路甲 15 號院 1 號樓 1 層 101
