《流感嗜血桿菌病理和感染的結構生物學基礎》是依託上海交通大學，由蒙國宇擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：流感嗜血桿菌病理和感染的結構生物學基礎
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：蒙國宇
- 依託單位：上海交通大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
據WHO統計，每年全世界約有超過300萬人次罹患由流感嗜血桿菌引起的嚴重疾病，如肺炎、腦膜炎等。在開發中國家，每年約有70萬名5歲以下的嬰幼兒死於該菌引起的疾病。流感嗜血桿菌的發病起源於該菌在上呼吸道與宿主細胞的結合，而介導該結合的蛋白就是該計畫書的主要研究對象，Hia粘合素。Hia蛋白屬於細菌自轉子分泌蛋白家族。該家族是細菌中最大的毒素蛋白家族之一，遍布於多種醫學病原菌。雖然該類蛋白如此重要，但我們對其分泌機制的理解卻非常有限。該標書針對Hia蛋白，主要開展兩方面的工作：1、解析Hia跨膜大片段（包括全長）結構，進一步理解細菌與宿主細胞相結合的機理，並以此指導設計以抑制細菌與人類細胞相結合這一新概念為基礎的新型藥物；2、在申請人提出的Hia在外膜上的轉運和合成可能需要D15蛋白的協助的基礎上，通過結構生物學和分子生物學的手段對假設進行論證，並希望在此基礎上理解外膜蛋白的膜間合成機理。
結題摘要
根據WHO統計，每年有約14,700,000人死於由病原微生物引起的感染，是目前人類的頭號殺手。申請人以流感嗜血桿菌為突破口，以結構生物學為主要研究手段，並與國內外醫學和微生物學專家積極合作，力圖在了解細菌與宿主細胞結合及進一步侵害的作用機理上能有所突破。其主要研究對象包括流感嗜血桿菌Hia, Hap粘合素和外膜蛋白合成通路。本研究組已報導Hia，Hap可以介導細菌和宿主細胞的結合，和細菌間形成微菌落。再此基礎上， 本研究組通過分子置換法，成功解出流感嗜血桿菌Hap粘合素的結構（2.2Å）。 該結構揭示了一個前所未見的細菌聚集形式。Hap粘合素的C端的的SAAT結構域很像一個三稜鏡。這個結構特徵賦予了Hap一個非凡的能力：該分子能通過三稜鏡的空間特性，發生自身多聚 。體現在細菌之間，就是通過Hap蛋白分子的SAAT功能域發生細胞間寡聚, 產生足夠的范德華作用來調節和穩定的細胞間的相互作用，進而促進生物膜的形成。在結構生物學和其他生物學的證據支持下，本項目還提出了一個聚合/解聚合（polymerisation/depolymerzation）新模型／理論：病原菌能通過Hap間的聚合/解聚合，調節其本身與生物膜菌落之間的關係，使病原菌在宿主中能選擇性的形成微菌落或侵略宿主。
