注射用伊米苷酶，用於確診患有導致下列一種或多種病症的Ⅰ型戈謝氏病（Gaucher disease）的兒童及成人患者的長期酶替代療法：貧血；血小板減少；骨病；肝腫大或脾腫大。
基本介紹
- 藥品名稱：注射用伊米苷酶
- 別名： 思而贊
- 外文名稱： Imiglucerase for Injection
- 是否處方藥：處方藥
- 主要適用症：Ⅰ型戈謝氏病的兒童及成人患者
- 用法用量：詳見下文
- 不良反應：詳見下文
- 主要用藥禁忌：詳見下文
- 劑型：注射劑
- 批准文號：S20080096
警示語：,成份：,性狀：,適應症：,規格：,用法用量：,不良反應：,禁忌：,注意事項：,孕婦及哺乳期婦女用藥：,兒童用藥：,老年用藥：,藥物相互作用：,藥物過量：,藥理毒理：,藥代動力學：,貯藏：,包裝：,有效期：,妊娠分級,
警示語：
迄今為止，約 15%的患者在第一年治療期間出現抗伊米苷酶（注射用伊米苷酶）IgG抗體。其中大多數出現於治療6個月的期間內，治療12個月後出現抗伊米苷酶抗體者罕見。約46%的 IgG抗體陽性的患者出現過敏症狀。出現抗伊米苷酶抗體的患者發生過敏性反應的風險較高。但並不是所有出現過敏症狀的患者都能檢出 IgG 抗體。建議在第一年治療期間內定期監測患者的 IgG抗體形成。出現本品過敏症狀的患者在進行本品治療時應謹慎。已在不到 1%的患者人群中報告有過敏性樣反應。進一步接受伊米苷酶治療時應謹慎。多數患者在降低滴注速率以及採用抗組胺藥和/或皮質內固醇預治療後可成功地繼續進行治療。
成份：
本品主要成份為伊米苷酶。
輔料：甘露醇，枸櫞酸鈉，聚山梨酯80。
輔料：甘露醇，枸櫞酸鈉，聚山梨酯80。
性狀：
白色至類白色的凍乾產品。
適應症：
用於確診患有導致下列一種或多種病症的Ⅰ型戈謝氏病（Gaucher disease）的兒童及成人患者的長期酶替代療法：
貧血
血小板減少
骨病
肝腫大或脾腫大
貧血
血小板減少
骨病
肝腫大或脾腫大
規格：
200 單位/瓶
400 單位/瓶
400 單位/瓶
用法用量：
靜脈滴注，滴注時間為 1~2 小時。劑量應根據患者個體情況調整。初始劑量範圍為 2.5 U/kg，每周 3 次，到 60 U/kg，每 2 周一次。2 年後若達到治療目標，劑量可改為 45U/Kg。60 U/kg每 2 周一次是獲得數據最多的劑量。病情嚴重時可能要求較高的劑量或較多的給藥次數。應根據每位患者的個體情況調整劑量，並應定期進行全面評估患者的臨床表現，根據是否達到治療目的而上調或下調劑量。
本品應存放在 2~8℃（36~46℉）。重新配製後，在使用之前應目視檢查。由於本品是一種蛋白溶液，因此稀釋後偶爾會出現輕微絮凝（即生成輕度不透明的纖維）。給藥時，稀釋後的溶液可通過與輸液管相連的 0.2 mm 濾器膜過濾（該濾器膜不吸附蛋白或吸附程度甚微）。重新配置溶解後如出現不透明顆粒物或變色，則不能使用。本品過期後不得使用。給藥當天，確定患者使用劑量後，取出相應數量的小瓶，按下表用無菌注射用水重新配製。下表為最終濃度和給藥體積：
200 單位/瓶 400 單位/瓶；
配製用無菌水 5.1 mL 10.2 mL；
配製後最終體積 5.3 mL 10.6 mL；
重新配製後的濃度 40 U/mL 40 U/mL；
可抽取的體積 5.0 mL 10.0 mL；
從每 200 單位小瓶抽取 5.0mL（400 單位小瓶取 10.0mL），用 0.9%氯化鈉溶液最終稀釋到100~200mL。靜脈滴注應進行 1-2 小時，在無菌條件進行。由於本品不含任何防腐劑，配製後應立即稀釋，不得放置用於以後使用。本品配置後在室溫（25℃）及 2~8℃下可穩定 12 小時。經稀釋 後，在 2~8℃下可穩定 12 小時。
伊米苷酶毒性相對較低，其作用時間較長，因此可以偶爾進行小幅的劑量調整，使每瓶藥量都得以利用，避免藥品的浪費，只要每月的給藥劑量基本不變。
本品應存放在 2~8℃（36~46℉）。重新配製後，在使用之前應目視檢查。由於本品是一種蛋白溶液，因此稀釋後偶爾會出現輕微絮凝（即生成輕度不透明的纖維）。給藥時，稀釋後的溶液可通過與輸液管相連的 0.2 mm 濾器膜過濾（該濾器膜不吸附蛋白或吸附程度甚微）。重新配置溶解後如出現不透明顆粒物或變色，則不能使用。本品過期後不得使用。給藥當天，確定患者使用劑量後，取出相應數量的小瓶，按下表用無菌注射用水重新配製。下表為最終濃度和給藥體積：
200 單位/瓶 400 單位/瓶；
配製用無菌水 5.1 mL 10.2 mL；
配製後最終體積 5.3 mL 10.6 mL；
重新配製後的濃度 40 U/mL 40 U/mL；
可抽取的體積 5.0 mL 10.0 mL；
從每 200 單位小瓶抽取 5.0mL（400 單位小瓶取 10.0mL），用 0.9%氯化鈉溶液最終稀釋到100~200mL。靜脈滴注應進行 1-2 小時，在無菌條件進行。由於本品不含任何防腐劑，配製後應立即稀釋，不得放置用於以後使用。本品配置後在室溫（25℃）及 2~8℃下可穩定 12 小時。經稀釋 後，在 2~8℃下可穩定 12 小時。
伊米苷酶毒性相對較低，其作用時間較長，因此可以偶爾進行小幅的劑量調整，使每瓶藥量都得以利用，避免藥品的浪費，只要每月的給藥劑量基本不變。
不良反應：
本品自1994年5月在美國批准上市以來，Genzyme公司已經建立了全球上市後資料庫，該資料庫包括自發報告的不良事件和醫學文獻中討論的不良事件。採用上述來源的患者人數作為自1994年以來的用藥患者的總數，計算出每種被報告過的不良反應的發生率。由於資料庫的自願性質以及上述一段時間內患者持續累積及丟失，實際的用藥患者總人數很難統計。自1994年以來接受過本品治療的患者實際人數很可能高於上述自願來源的估計人數，因此計算的不良反應率很可能高於實際發生率。
本品治療的經驗顯示，約13.8%的患者出現與伊米苷酶給藥有關的、且發生率增加的不良事件。某些不良事件與給藥途徑有關。不良反應包括不適、瘙癢、燒灼感、滴注部位處腫脹或無菌性膿腫。上述各種事件發生在不到1%的患者。約在6.6%的患者中出現提示過敏的症狀。此類過敏症狀出現於滴注期間或滴注後不久；過敏症狀包括瘙癢、潮紅、蕁麻疹、血管水腫、胸部不適、呼吸困難、咳嗽、紫癜和低血壓。還報導有過敏樣不良反應（參見警告）。上述各種事件見於<1.5%的患者中。抗組胺藥和/或皮質內固醇預治療和降低滴注速度可使多數患者繼續使用本品。約在6.5%使用伊米苷酶治療的患者中報告的其它不良反應包括：噁心、腹痛、嘔吐、腹瀉、皮疹、疲勞、頭痛、發熱、頭暈、寒戰、背痛和心動過速。上述每種事件出現於<1.5%的患者中。不能從上市後資料庫的自發報告不良事件中計算出發生率。
從此資料庫中看，兒童（定義為2~12歲）中最常報告的不良事件包括：呼吸困難、發熱、噁心、潮紅、嘔吐和咳嗽，而青少年（>12~16歲）和成人（>16歲）最常報告的不良事件包括：頭痛、瘙癢和皮疹。除以伊米苷酶治療患者中已經發現的不良反應之外，此類治療藥物中還有過暫時性外周水腫的報告。
本品治療的經驗顯示，約13.8%的患者出現與伊米苷酶給藥有關的、且發生率增加的不良事件。某些不良事件與給藥途徑有關。不良反應包括不適、瘙癢、燒灼感、滴注部位處腫脹或無菌性膿腫。上述各種事件發生在不到1%的患者。約在6.6%的患者中出現提示過敏的症狀。此類過敏症狀出現於滴注期間或滴注後不久；過敏症狀包括瘙癢、潮紅、蕁麻疹、血管水腫、胸部不適、呼吸困難、咳嗽、紫癜和低血壓。還報導有過敏樣不良反應（參見警告）。上述各種事件見於<1.5%的患者中。抗組胺藥和/或皮質內固醇預治療和降低滴注速度可使多數患者繼續使用本品。約在6.5%使用伊米苷酶治療的患者中報告的其它不良反應包括：噁心、腹痛、嘔吐、腹瀉、皮疹、疲勞、頭痛、發熱、頭暈、寒戰、背痛和心動過速。上述每種事件出現於<1.5%的患者中。不能從上市後資料庫的自發報告不良事件中計算出發生率。
從此資料庫中看，兒童（定義為2~12歲）中最常報告的不良事件包括：呼吸困難、發熱、噁心、潮紅、嘔吐和咳嗽，而青少年（>12~16歲）和成人（>16歲）最常報告的不良事件包括：頭痛、瘙癢和皮疹。除以伊米苷酶治療患者中已經發現的不良反應之外，此類治療藥物中還有過暫時性外周水腫的報告。
禁忌：
中國患者使用人群和積累數據有限，尚未報導伊米苷酶使用的已知禁忌症。如果出現明顯的藥物過敏臨床證據，則應仔細地對伊米苷酶治療重新進行評價。
注意事項：
在不到 1%的患者人群中，伊米苷酶治療期間出現肺動脈壓過高和肺炎。肺動脈壓過高和肺炎為戈謝病的已知併發症，在接受過或未接受過伊米苷酶的患者中都曾發現。尚不清楚伊米苷酶和這些症狀的的因果關係。應對無發熱呼吸道症狀的患者進行檢查判斷是否存在肺動脈壓過高。使用伊米苷酶的治療應在對戈謝病有治療經驗的醫生指導下進行。曾接受過Ceredase®（阿糖苷酶注射液）治療，並出現抗 Ceredase®抗體或是出現 Ceredase®過敏症狀的患者在以伊米苷酶用藥時應謹慎。
孕婦及哺乳期婦女用藥：
尚未進行注射用伊米苷酶的動物生殖毒性試驗。同時不清楚孕婦用藥時伊米苷酶是否能導致胚胎損害或是能否影響生殖能力。除非適應症及需要都十分明確，而且醫生斷定潛在受益明顯高於風險，否則懷孕期間不得使用本品。
致畸作用：懷孕 C 類
尚不清楚本品是否分泌到人乳汁中。由於很多藥物能分泌到人乳汁中，因此哺乳婦女使用本品時應謹慎。
致畸作用：懷孕 C 類
尚不清楚本品是否分泌到人乳汁中。由於很多藥物能分泌到人乳汁中，因此哺乳婦女使用本品時應謹慎。
兒童用藥：
本品在2～16歲之間患者中的安全性和有效性已經明確。大量的及對照良好的注射用伊米苷酶和Ceredase®成年和兒童患者的臨床試驗證據以及醫學文獻和上市後長期用藥經驗中獲得的其它資料支持本品用於此年齡組患者。本品已經用於年齡不足 2 歲的患者，但本品在年齡不足2歲患者的安全性和有效性尚未明確。
老年用藥：
尚無該項實驗資料及可參考文獻。
藥物相互作用：
尚無該項實驗資料及可參考文獻。目前沒有已知的藥物相互作用。
藥物過量：
已有報導每2周劑量達240U/kg 的用藥經驗。在此劑量水平下，未有明顯毒性的報告。
藥理毒理：
1、毒理作用
伊米苷酶嚙齒類動物和猴的急性和亞急性試驗未見明顯的毒性反應，最主要的反應可能為動物給予大量的外源蛋白後直接或間接引起的（如免疫反應）。Crl：CD-BRVAF/Plus大鼠急性毒性試驗發現高劑量組（600U/kg）動物絕對和相對粒細胞計數升高，可能是動物給予大量外源蛋白後的正常生理反應。SD大鼠給予伊米苷酶13周毒性試驗發現高劑量組（300U/kg）雄性動物腎臟輕度間質性炎症、腎小管擴張和透明管型，上述腎臟病變可能與給予外源蛋白導致的損傷有關，但也可能為大鼠年齡相關的慢性腎小球腎病。這種由α-2-微球蛋白介導的大鼠年齡相關的慢性腎小球腎病往往會因為高蛋白飲食等因素而加重，為大鼠所特有的病變，因此對於評價臨床用藥風險的參考價值較小。給予猴伊米苷酶13周毒性試驗發現高劑量組（300U/kg）雌性動物脾臟絕對重量和相對重量升高，可能為動物重複給予高劑量外源蛋白後導致的抗體反應，這種抗體反應為動物的一種常見反應。大鼠和猴重複給藥毒性試驗發現超過50%的動物出現劑量依賴關係的抗體反應。血清生化、血液學和病理學檢查結果均提示伊米苷酶用於臨床風險較小。致癌性、致突變性、生育力的損害尚未在動物或人體中進行過評價伊米苷酶致癌性、致突變性、或生育力損害潛在影響的試驗。
2、藥理作用
戈謝氏病（Gaucher disease）的特徵表現為 b-葡糖腦苷脂酶活性缺陷，導致組織巨噬細胞 中葡糖腦苷脂蓄積，使得其變得肥大，常出現於肝臟、脾臟和骨髓，偶爾出現於肺臟、腎臟和腸中。繼發的血液學後果包括：嚴重的貧血及血小板減少、此外還出現特徵性的肝脾進展性腫大、骨骼併發症（包括骨壞死和骨質減少，繼發病理學骨折）。注射用伊米苷酶催化葡糖腦苷脂水 解成葡萄糖和神經醯胺。在臨床試驗中，本品能改善貧血及血小板減少、使肝脾縮小並改善惡病質，臨床效果與 Ceredase®（阿糖苷酶注射液）相似。
伊米苷酶嚙齒類動物和猴的急性和亞急性試驗未見明顯的毒性反應，最主要的反應可能為動物給予大量的外源蛋白後直接或間接引起的（如免疫反應）。Crl：CD-BRVAF/Plus大鼠急性毒性試驗發現高劑量組（600U/kg）動物絕對和相對粒細胞計數升高，可能是動物給予大量外源蛋白後的正常生理反應。SD大鼠給予伊米苷酶13周毒性試驗發現高劑量組（300U/kg）雄性動物腎臟輕度間質性炎症、腎小管擴張和透明管型，上述腎臟病變可能與給予外源蛋白導致的損傷有關，但也可能為大鼠年齡相關的慢性腎小球腎病。這種由α-2-微球蛋白介導的大鼠年齡相關的慢性腎小球腎病往往會因為高蛋白飲食等因素而加重，為大鼠所特有的病變，因此對於評價臨床用藥風險的參考價值較小。給予猴伊米苷酶13周毒性試驗發現高劑量組（300U/kg）雌性動物脾臟絕對重量和相對重量升高，可能為動物重複給予高劑量外源蛋白後導致的抗體反應，這種抗體反應為動物的一種常見反應。大鼠和猴重複給藥毒性試驗發現超過50%的動物出現劑量依賴關係的抗體反應。血清生化、血液學和病理學檢查結果均提示伊米苷酶用於臨床風險較小。致癌性、致突變性、生育力的損害尚未在動物或人體中進行過評價伊米苷酶致癌性、致突變性、或生育力損害潛在影響的試驗。
2、藥理作用
戈謝氏病（Gaucher disease）的特徵表現為 b-葡糖腦苷脂酶活性缺陷，導致組織巨噬細胞 中葡糖腦苷脂蓄積，使得其變得肥大，常出現於肝臟、脾臟和骨髓，偶爾出現於肺臟、腎臟和腸中。繼發的血液學後果包括：嚴重的貧血及血小板減少、此外還出現特徵性的肝脾進展性腫大、骨骼併發症（包括骨壞死和骨質減少，繼發病理學骨折）。注射用伊米苷酶催化葡糖腦苷脂水 解成葡萄糖和神經醯胺。在臨床試驗中，本品能改善貧血及血小板減少、使肝脾縮小並改善惡病質，臨床效果與 Ceredase®（阿糖苷酶注射液）相似。
藥代動力學：
靜脈滴注4種劑量（7.5、15、30、60U/kg）的滴注時間為1小時，在30分鐘時酶活性達到穩態。滴注後，血漿酶活性快速下降，半衰期在3.6–10.4分鐘之間。血漿清除率在9.8~20.3mL/min/kg（14.5±4.0mL/min/kg）。經體重校正後的分布容積為0.09~0.15L/kg（平均值0.12L/kg，標準差±0.02L/kg）。上述變數似乎不受劑量或滴注時間的影響。但是，每種劑量水平及滴注速率下僅對1或2位患者進行了研究。注射用伊米苷酶的藥代動力學似乎與胎盤源的Ceredase沒有任何差異。與未出現抗體的患者相比，出現抗伊米苷酶的IgG抗體的患者對血清酶水平有明顯影響，可導致分布容積及清除率下降和清除半衰期延長（參見警告）。
貯藏：
2-8℃避光保存和運輸。
包裝：
1瓶/盒，Ⅰ型中性玻璃瓶，丁基膠塞。
有效期：
24個月
妊娠分級
FDA妊娠分級：C
