《泛素E2結合酶UBE2N調控Wnt信號及其介導的乳腺癌轉移的研究》是依託蘇州大學，由周芳芳擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：泛素E2結合酶UBE2N調控Wnt信號及其介導的乳腺癌轉移的研究
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：周芳芳
- 依託單位：蘇州大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
Wnt信號在胚胎髮育及組織內穩態的維持方面起著重要的作用。該通路的失調能導致胚胎髮育異常及疾病的發生。Wnt通路與腫瘤發生、腫瘤幹細胞的自我更新、表皮細胞間質化（EMT）及腫瘤轉移等密切相關，被視為抗腫瘤藥物的研發靶點。我們前期的篩選發現泛素結合酶UBE2N能上調Wnt信號並促進乳腺癌轉移，而下調UBE2N的表達可以有效抑制Wnt信號及乳腺癌轉移。我們發現UBE2N與Dishevelled（Dvl）相互作用，很可能通過與特定的泛素連線酶E3一起調控Dvl的K63位泛素化，激活其功能，從而上調Wnt信號並促進了腫瘤細胞的遷移、侵潤和轉移。本課題旨在闡明UBE2N促進腫瘤轉移的分子機理及其增強Wnt信號的原因，並以此為基礎，探索其成為抗腫瘤藥物靶標的可能性，為指導臨床實踐和抗癌藥物篩選提供理論基礎。
結題摘要
WNT信號在胚胎髮育及組織內穩態的維持方面起著重要的作用。該通路的失調能導致胚胎髮育異常及疾病的發生。Wnt通路與腫瘤發生、腫瘤幹細胞的自我更新、表皮細胞間質化（EMT）及腫瘤轉移等密切相關，被視為抗腫瘤藥物的研發靶點。本項目利用癌細胞乾性篩選發現泛素結合酶UBE2N以及UBE2V1能上調Wnt信號並促進乳腺癌轉移，而下調UBE2N的表達可以有效抑制WNT信號及乳腺癌轉移。生物信息學分析也顯示UBE2N及UBE2V1在多種腫瘤細胞中有擴增，並且與腫瘤病人的不良預後正相關。通過分子生化以及質譜分析，我們發現UBE2N與Dishevelled（Dvl）相互作用，通過與特定的E3泛素連線酶TRAF4一起增強Dvl的K63位泛素化修飾，激活其功能，從而上調WNT信號並促進了腫瘤細胞的遷移、侵潤和轉移。並且本課題以UBE2N及UBE2V1的小分子抑制劑為實驗對象，在細胞模型及小鼠體內腫瘤模型中證實了其對腫瘤轉移的確定性效果，為指導臨床實踐和抗癌藥物篩選提供了理論基礎。
