本品為無色或黃色澄清油狀液體；味初辛辣後變甜，有特殊的臭味。易溶於乙醇、丙酮、乙醚、石油醚，幾乎不溶於水。本品的相對密度為1.138~1.144,折光率為1.500~1.505. 本品水解 後生成對氯苯氧異丁酸和乙醇，前者為白色結晶，熔點為118~119°C。後者與次碘酸鈉反應，生成黃色的碘仿沉澱。臨床上主要通過激活脂蛋白酯酶，使極低濃度脂蛋白（VLDL）及甘油三酯（TG）分解，能顯著降低血中TG濃度，對膽固醇（TC）濃度降低輕微。主要用於治療高脂蛋白血症Ⅲ型，也可用於Ⅳ、V型。主要損害胃腸道、肝臟、肌肉及引起過敏反應。
基本介紹
- 中文名：氯貝丁酯;
- 外文名：Clofibrate
- CAS號：637-07-0
- 分子式：C12H15ClO3
化合物簡介,基本信息,物化性質,安全信息,分子結構數據,計算化學數據,生產方法,用途,藥典標準,來源（名稱）、含量（效價）,性狀,鑑別,檢查,含量測定,測定法,藥理作用,藥代動力學,適應證,禁忌,用法用量,不良反應,注意事項,孕婦及哺乳期婦女用藥：,老年用藥：,藥物相互作用,氯貝丁酯中毒,臨床表現,治療,
化合物簡介
基本信息
中文名稱：氯貝丁酯;
中文別名：氯貝特；氯貝丁酯;對氯苯氧異丁酸乙酯；α-對氯苯氧基-α-甲基丙酸乙酯;
英文名稱：clofibrate
英文別名：Arterioflexin;Antilipid;ethyl p-chlorophenoxy-isobutyrate;Angiokapsul;2-(p-chlorophenoxy)isobutyric acid ethyl ester;clofibric acid;Atromid-S;Atromid;Propanoic acid, 2-(4-chlorophenoxy)-2-methyl-, ethyl ester;Anparton;Clofibratum;ethyl 2-(4-chlorophenoxy)-2-methylpropanoate;Clofibrato;
CAS號：637-07-0
MDL號：MFCD00000615
EINECS號：211-277-4
RTECS號：UE9480000
BRN號：1913459
PubChem號：24278085
分子式：C12H15ClO3
結構式：
分子量：242.69900
精確質量：242.07100
PSA：35.53000
LogP：3.06050
物化性質
外觀與性狀：透明無色油狀
密度：1.14g/mLat 25°C(lit.)
沸點：154 °C
閃點：113°C
折射率：n20/D 1.503
穩定性：Sensitive to oxidation and light; easily hydrolyzed.
儲存條件：通風低溫乾燥
安全信息
符號：GHS05 GHS07
信號詞：危險
危害聲明：H302; H315; H318; H335
警示性聲明：P261; P280; P305 + P351 + P338
海關編碼：2918990090
危險品運輸編碼：UN 3082 9/PG 3
WGK Germany：3
危險類別碼：R22; R40
安全說明：S26-S36/37/39-S61-S45-S36/37
RTECS號：UE9480000
危險品標誌：Xn
分子結構數據
1、摩爾折射率：62.73
2、摩爾體積（m/mol）：211.4
3、等張比容（90.2K）：518.5
4、表面張力（dyne/cm）：36.1
5、極化率（10cm）：24.86
計算化學數據
1.疏水參數計算參考值（XlogP）:無
2.氫鍵供體數量:0
3.氫鍵受體數量:3
4.可旋轉化學鍵數量:5
5.互變異構體數量:無
6.拓撲分子極性表面積35.5
7.重原子數量:16
8.表面電荷:0
9.複雜度:232
10.同位素原子數量:0
11.確定原子立構中心數量:0
12.不確定原子立構中心數量:0
13.確定化學鍵立構中心數量:0
14.不確定化學鍵立構中心數量:0
15.共價鍵單元數量:1
生產方法
按照採用的原料劃分,該品合格路線主要有兩條,一是以對氨基苯酚為原料經重氮化;置換製得對氯苯酚,再經縮合;水解,酸化生成對氯苯氧異丁酸,最後酯化得安妥明。這條路線步驟較長,所用原料對氨基酚不穩定,但比較成熟。二是以苯酚為原料,經縮合生成苯氧異丁酸,再於乙醇中通氯,進行氯化及酯化反應生成安妥明。
用途
用於腦血栓、腦動脈硬化、腦外傷後遺症、內耳眩暈症、冠狀動脈硬化及由末梢循環不良引起的疾病。
藥典標準
來源（名稱）、含量（效價）
本品為2-甲基-2-（4-氯苯氧基）丙酸乙酯。含C12H15ClO3不得少於98.5%。
性狀
本品為無色至黃色的澄清油狀液體，有特臭，味初辛辣後變甜；遇光色漸變深。
本品在乙醇、丙酮、三氯甲烷、乙醚或石油醚中易溶，在水中幾乎不溶。
相對密度
本品的相對密度（2010年版藥典二部附錄ⅥA）為1.138～1.144。
折光率
本品的折光率（2010年版藥典二部附錄Ⅵ F）為1.500～1.505。
鑑別
（1）取本品的乙醚溶液（1→10）數滴，加鹽酸羥胺的飽和乙醇溶液與氫氧化鉀的飽和乙醇溶液各2～3滴，置水浴上加熱約2分鐘，冷卻，加稀鹽酸使成酸性，加1%三氯化鐵溶液1～2滴，即顯紫色。
（2）取本品，用無水乙醇溶解並稀釋製成每1ml中約含0.10mg的溶液（1）與每1ml中約含10μg的溶液（2），照紫外－可見分光光度法（2010年版藥典二部附錄ⅣA）測定，溶液（2）在226nm的波長處有最大吸收，溶液（1）在280nm與288nm的波長處有最大吸收。
（3）本品的紅外光吸收圖譜應與對照的圖譜（《藥品紅外光譜集》494圖）一致。
檢查
酸度
取本品2.0g，加中性乙醇（對酚酞指示液顯中性）10ml溶解後，加酚酞指示液數滴與氫氧化鈉滴定液（0.1mol/L）0.15ml，應顯粉紅色。
對氯酚
取本品10.0g，加氫氧化鈉試液20ml，振搖提取，分取下層液，用水5ml振搖洗滌後，留作揮發性物質檢查用。上述水洗液併入鹼性提取液中，用三氯甲烷振搖洗滌2次，每次5ml，棄去三氯甲烷液，加稀鹽酸使成酸性，用三氯甲烷提取2次，每次5ml，合併三氯甲烷提取液，並加三氯甲烷稀釋成10ml，作為供試品溶液；另取0.0025%對氯酚的三氯甲烷溶液作為對照品溶液。照氣相色譜法（2010年版藥典二部附錄ⅤE），用2m玻璃色譜柱，以甲基矽橡膠（SE-30）為固定液，塗布濃度為5%，在柱溫160℃測定。含對氯酚不得過0.0025%。
揮發性雜質
照氣相色譜法（2010年版藥典二部附錄Ⅴ E），用檢查對氯酚的色譜條件。取對氯酚項下經鹼液洗滌後的本品適量，經無水硫酸鈉乾燥，作為供試品；稱取適量，用三氯甲烷稀釋製成每1ml中約含10mg的溶液作為預試溶液，取預試溶液適量，注入氣相色譜儀，調節檢測靈敏度或進樣量使儀器適合測定；取供試品溶液注入氣相色譜儀，記錄色譜圖至主成分峰保留時間的2倍。供試品溶液的色譜圖中如有雜質峰，各雜質峰面積的和不得大於總峰面積的千分之五。
含量測定
取本品2g，精密稱定，置錐形瓶中，加中性乙醇（對酚酞指示液顯中性）10ml與酚酞指示液數滴，滴加氫氧化鈉滴定液（0.1mol/L）至顯粉紅色，再精密加氫氧化鈉滴定液（0.5mol/L） 20ml，加熱回流1小時至油珠完全消失，放冷，用新沸過的冷水洗滌冷凝管，洗液併入錐形瓶中，加酚酞指示液數滴，用鹽酸滴定液（0.5mol/L）滴定，並將滴定的結果用空白試驗校正。每1ml氫氧化鈉滴定液（0.5mol/L）相當於121.4mg的C12H15ClO3。
測定法
方法名稱：氯貝丁酯—氯貝丁酯的測定—中和滴定法
套用範圍：該方法採用中和滴定法測定氯貝丁酯（C12H15ClO3）的含量。
該方法適用於氯貝丁酯的含量測定。
方法原理：取供試品適量，加中性乙醇（對酚酞指示顯中性）與酚酞指示液數滴，滴加氫氧化鈉滴定液（0.1mol/L）滴定至溶液顯粉紅色，再精密加氫氧化鈉滴定液（0.5mol/L），經處理後，以酚酞指示液數滴，用鹽酸滴定液（0.5mol/L）滴定，並將滴定結果用空白試驗校正。每1mL氫氧化鈉滴定液（0.5mol/L）相當於121.4mg的（C12H15ClO3），計算，即得。
試劑：1. 水（新沸放置至室溫）
2. 中性乙醇
3. 氫氧化鈉滴定液（0.1mol/L）
4. 酚酞指示液
5. 基準鄰苯二甲酸氫鉀
6. 氫氧化鈉滴定液（0.5mol/L）
7. 鹽酸滴定液（0.5mol/L）
8. 甲基紅-溴甲酚綠混合指示液
9. 基準無水碳酸鈉
儀器設備：
試樣製備：1. 氫氧化鈉滴定液（0.1mol/L）
配製：取氫氧化鈉適量，加水振搖使溶解成飽和溶液，冷卻後，置聚乙烯塑膠瓶中，靜置數日，澄清後備用。取澄清的氫氧化鈉飽和溶液5.6mL，加新沸過的冷水使成1000mL，搖勻。
標定：取在105℃乾燥至恆重的基準鄰苯二甲酸氫鉀約0.6g，精密稱定，加新沸過的冷水50mL，振搖，使其儘量溶解，加酚酞指示液2滴，用本液滴定，在接近終點時，應使鄰苯二甲酸氫鉀完全溶解，滴定至溶液顯粉紅色。每1mL氫氧化鈉滴定液（0.1mol/L）相當於20.42mg的鄰苯二甲酸氫鉀。根據本液的消耗量與鄰苯二甲酸氫鉀的取用量，算出本液的濃度。
貯藏：置聚乙烯塑膠瓶中，密封保存；塞中有2孔，孔內各插入玻璃管1支，1管與鈉石灰管相連，1管供吸出本液使用。
2. 酚酞指示液
取酚酞1g，加乙醇100mL使溶解。
3. 氫氧化鈉滴定液（0.5mol/L）
取澄清的氫氧化鈉飽和溶液28mL，加新沸過的冷水使成1000mL，搖勻。
標定：取在105℃乾燥至恆重的基準鄰苯二甲酸氫鉀約3g，照上法標定，每1mL氫氧化鈉滴定液（0.5mol/L）相當於102.1mg的鄰苯二甲酸氫鉀。
4. 鹽酸滴定液（0.5mol/L）
配製：取鹽酸45mL，加水適量使成1000mL，搖勻，得0.5mol/L鹽酸滴定液。
標定：取在270~300℃乾燥至恆重的基準無水碳酸鈉約0.8g，精密稱定，加水50mL使溶解，加甲基紅-溴甲酚綠混合指示液10滴，用本液滴定至溶液由綠色轉變為紫紅色時，煮沸2分鐘，冷卻至室溫，繼續滴定至溶液由綠色變為暗紫色。每1mL鹽酸滴定液（0.5mol/L）相當於26.50mg的無水碳酸鈉。根據本液的消耗量與無水碳酸鈉的取用量，算出本液的濃度。
5. 甲基紅-溴甲酚綠混合指示液
取0.1%甲基紅的乙醇溶液20mL，加0.2%溴甲酚綠的乙醇溶液30mL，搖勻。
操作步驟：取該品2g，精密稱定，置錐形瓶中，加中性乙醇（對酚酞指示顯中性）10mL與酚酞指示液數滴，滴加氫氧化鈉滴定液（0.1mol/L）滴定至溶液顯粉紅色，再精密加氫氧化鈉滴定液（0.5mol/L）20mL，加熱回流1小時至油珠完全消失，放冷，用新沸過的冷水洗滌冷凝管，洗液併入錐形瓶，加酚酞指示液數滴，用鹽酸滴定液（0.5mol/L）滴定，並將滴定結果用空白試驗校正。
注1：“精密稱取”系指稱取重量應準確至所稱取重量的千分之一，“精密量取”系指量取體積的準確度應符合國家標準中對該體積移液管的精度要求。
注2：“水分測定”用烘乾法，取供試品2~5g，平鋪於乾燥至恆重的扁形稱瓶中，厚度不超過5mm，疏鬆供試品不超過10mm，精密稱取，打開瓶蓋在100~105℃乾燥5小時，將瓶蓋蓋好，移置乾燥器中，冷卻30分鐘，精密稱定重量，再在上述溫度乾燥1小時，冷卻，稱重，至連續兩次稱重的差異不超過5mg為止。根據減失的重量，計算供試品中含水量（%）。
藥理作用
能降低富TG脂蛋白VLDL水平，HDL水平略有升高，而對LDL影響不穩定。降VLDL的作用可能主要由於增強LPL活性，加速VLDL中TG的水解而促進VLDL的代謝；同時也能降低肝臟對LPL活性抑制劑ApoC-Ⅲ的生成，抑制FA的合成和促進FA的氧化，從而降低了肝臟VLDL-TG的合成。由於VLDL～TG的下降，TG與HDL的CE交換減少，使HDL-膽固醇水平升高。由於VLDL中TG的水解，VLDL轉化成IDL增加，可使LDL水平升高；如肝臟清除IDL的速度相應加強，則LDL水平可保持不變。氯貝丁酯還有抑制血小板聚集，增強纖溶酶活性，降低血漿纖維蛋白纖維蛋白原和血漿黏黏度等作用。
藥代動力學
口服吸收快而完全，在血漿中迅速水解成活性的游離酸，95%與血漿蛋白結合，2～4h內血藥濃度達高峰，t1/2約17h，60%～90%以葡萄糖醛酸結合形式從尿中排出，僅少量由糞便排出。可進入胎盤，乳汁中也有藥物分泌。
適應證
主要用於以TG增高為主的高脂血症。由於降低血漿VLDL水平而降低TG濃度，亦能輕度降低血漿膽固醇水平，但此作用不恆定。適用於高脂蛋白血症ⅢⅢ型、高脂蛋白血症Ⅱb型、高脂蛋白血症ⅣⅣ型、高脂蛋白血症ⅤⅤ型病人。
氯貝丁酯能降低血小板的粘附作用，抑制血小板聚集，使過高的纖維蛋白濃度降低至正常，因而減少血栓形成，可單獨套用或與抗凝劑合用於缺血性心臟病人。
禁忌
1．對氯貝丁酯過敏者禁用。
2．原發性膽汁性肝硬化的患者禁用，因本品可促進膽固醇排泄增多，使原已較高的膽固醇水平增加。
3．有肝腎功能不全的患者禁用，因為在腎功不全的患者服用本品有可能導致橫紋肌溶解和嚴重高血鉀。
用法用量
成人常用量 口服，一次0.25～0.5g，一日3～4次。
為減少胃腸道反應，本品宜與飲食同進，開始時宜採用小劑量，以後逐漸增量，但在治療的第一個月內應達到規定劑量，停藥時最好也採取遞減方式；有時在開始服藥的第一個月內療效不顯著，繼續服用可見效，需長期服用，停藥後，血清膽固醇和甘油三酯可能回升甚至超過原有水平，故應採用飲食控制療法並監測血脂至穩定
治療3個月無效即應停藥，但治療結節性黃色瘤可能需時一年。
肝腎功能不全的患者，用藥需減量。
不良反應
1．長期用本品使膽石症膽囊疾患加劇而需手術。
2．有增加周圍血管病、肺栓塞、血栓性靜脈炎、心絞痛、心律失常和間歇性跛行發生的危險。
3．臨床上偶見胸痛、氣短、心絞痛；血肌酸磷酸激酶和血清氨基轉移酶增加，但並非由於心肌梗死。
4．臨床上常見的不良反應有腹瀉與噁心；較少見的不良反應有：(1)心律失常；(2)白細胞減少或貧血而有發熱、寒戰、聲啞、背痛、排尿困難；(3)因腎臟毒性作用而見血尿、尿少、腳與下肢浮腫。
5．臨床上少見但持續存在時須加注意的不良反應有：流感樣綜合徵(肌痛、乏力，常見於腎病患者，並常伴有肌酸磷酸激酶和血氨基轉移酶增高)，頭痛、胃痛、性功能減退、嘔吐等。
6．用本品治療高血脂症，可降低非致命性心肌梗死發生率，但並不一定減少心血管病的死亡率和致命性心肌梗死的發生。本品有增加非心血管原因引起死亡的危險。
注意事項
1．下列情況慎用：
(1)膽石症，本品可使膽道併發症增多；
(2)肝功能不全，此時蛋白結合率減少但半衰期不變；
(3)甲狀腺機能亢進，本品可激發肌病；
(4)潰瘍病，可能促使其再活動；
(5)腎功能不全，清除率降低使不良反應發生率增加，尤其是肌病；
(6)對本品不耐受。
2．用藥期間定期檢查：
(1)全血象計數，尤其治療前有貧血或白細胞計數減少者；
(2)血肌酸磷酸激酶，尤其在尿毒症患者；
(3)肝功能試驗包括血清氨基轉移酶；
(4)血脂水平。
3．在使用本品過程中，如有血清澱粉酶增高、肝功能異常、血膽固醇、低密度脂蛋白增高，須停藥。
4．對診斷的干擾：
(1)血肌酸磷酸激酶可能升高，尤其在腎功能衰竭或低白蛋白血症時；
(2)血漿b 脂蛋白可能升高，此時血極低密度脂蛋白極低，但血低密度脂蛋白反而增高；
(3)血漿纖維蛋白原可能降低；
(4)血清門冬氨酸氨基轉移酶和丙氨酸氨基轉移酶可能增高。
5．本品可導致肌痛、肌炎、肌病及橫紋肌溶解，有時可合併血肌酸磷酸激酶升高，因此對於那些具有某些危險因素可導致繼發於橫紋肌溶解的腎衰竭的患者，應考慮停藥，如急性嚴重感染、低血壓、大型手術、創傷、嚴重的代謝、內分泌或電解質失調、癲癇活動等；如血肌酸磷酸激酶顯著升高或肌炎診斷成立，則應停藥。
6．在治療血脂異常的同時，還需關注和治療可引起血脂異常的各種原發病，如甲狀腺機能減退、糖尿病等。
7．某些藥物也可能引起血甘油三酯升高，如雌激素、噻嗪類利尿藥和b阻滯劑等，停藥後，則不再需要相應的調脂治療。
8．飲食療法始終是治療高血脂的首要方法，加上鍛鍊和減輕體重等方式，都將優於任何形式的藥物治療。
9．鑒於本品可導致腫瘤發生，加重膽囊疾病等方面的不良反應，應嚴格限制其適應症在適當的範圍內。並且在沒有顯著療效的情況下，應予以停藥。
孕婦及哺乳期婦女用藥：
1．育齡婦女及孕婦不推薦使用此藥。
2．妊娠婦女禁止使用，本品對妊娠的影響的研究不充分，目前尚不知本品是否會對胎兒造成危害或影響生殖功能，但動物實驗表明，本品可通過胎盤屏障，在胎兒體內蓄積，血漿藥物濃度較母體更高，可能是排出本品的酶系統在胎兒期尚未出現。
3．哺乳期婦女禁用，因本品的活性代謝物可排泌進入乳汁。
老年用藥：
老年人如有腎功能不良，須適當減少本品劑量。
藥物相互作用
1．本品與抗凝藥同時使用時，可明顯增加其抗凝作用，故須經常測定凝血酶原時間以調整抗凝藥劑量，使之維持在理想的範圍內，預防出血併發症的出現。
2．本品與呋塞米同時使用，可增加兩者各自的效果，可引起肌病、肌僵直和利尿，尤其對於低蛋白血症者。
3．本品可替換酸性藥物如苯妥英鈉或甲苯磺丁脲的蛋白結合位點，因此當與上述藥物或其它高蛋白結合率的藥物合用時，應注意可使後者的藥效增加，如與口服降糖甲苯磺丁脲合用，使其降糖作用加強。
4．本品有可能引起肌病或橫紋肌溶解，因此應儘量避免與HMG-CoA還原酶抑制劑，如普伐他汀、辛伐他汀等合用，以減少兩者嚴重肌肉毒性發生的危險。
氯貝丁酯中毒
氯貝丁酯（氯貝特、安妥明、祛脂乙酯、降脂乙酯、氯苯丁酯）主要通過激活脂蛋白酯酶，使極低濃度脂蛋白（VLDL）及甘油三酯（TG）分解，能顯著降低血中TG濃度，對膽固醇（TC）濃度降低輕微。主要用於治療高脂蛋白血症Ⅲ型，也可用於Ⅳ、V型。口服吸收好，半衰期6～25h，經肝代謝後由尿排出。大鼠口服LD50為1.59g/kg。常用量口服每次0.25～0.5g，3/d。主要損害胃腸道、肝臟、肌肉及引起過敏反應。
臨床表現
1.一般不良反應或毒性反應均很輕微，常見有上腹部脹滿感、噁心、嘔吐、輕度腹瀉、食慾缺乏等，肝功輕度改變，如ALT、AST升高。偶見乏力、嗜睡、頭暈、肌痛、肌攣縮、肌無力等。
2.腎病患者使用此藥可出現肌肉綜合徵（肌痛、周期性肌炎、肌無力），血清肌酸磷酸激酶（CPK）升高，肌肉活檢可見肌溶解現象。
3.個別患者可發生過敏反應如過敏性皮疹、蕁麻疹、脫髮、多型性紅斑、水腫，出現黃色瘤，個別發生狼瘡樣綜合徵等以及陽痿、乳房壓痛等。
治療
氯貝丁酯中毒的治療要點為：
1.立即停藥；誤服者給予洗胃、催吐、導瀉。
2.補液給予維生素C 2.5g加入5%葡萄糖液300ml中靜滴。
3.保肝治療，可給予肌苷、護肝片、甘利欣等。
4.抗過敏及其他對症治療。
