氯化筒箭毒鹼化學名為2,2',2'-三甲基-6,6'-二甲氧基-7',12'-二羥基-氯化筒箭毒鎓鹽酸鹽五水合物，是一種骨骼肌鬆弛藥，為白色至微黃色結晶性粉末。在水中溶解，在乙醇中略溶，在三氯甲烷或乙醚中幾乎不溶；在氫氧化鈉溶液中溶解。分子式為C37H42Cl2N2O6，分子量為681.64500，密度為0.94，熔點為274-275(分解)ºC，沸點為174.4℃。
基本介紹
- 中文名：氯化筒箭毒鹼
- 外文名：(+)-Tubocurarine chloride hydrate
- CAS號：57-94-3
- 分子式：C37H42Cl2N2O6
- 分子量：681.64500
化合物簡介,基本信息,物化性質,毒理學數據,計算化學數據,藥典標準,主要化學活性成分,性狀,比旋度,鑑別,檢查,含量測定,測定方法,藥理作用,藥動學,適應證,禁忌證,注意事項,不良反應,用法用量,藥物相應作用,專家點評,
化合物簡介
基本信息
中文名稱：氯化筒箭毒鹼
中文別名：氯化右旋筒箭毒;氯化D-筒箭毒鹼;
英文名稱：(+)-Tubocurarine chloride hydrate
英文別名：TUBOCURARINE CHLORIDE;intocostrinet;tubarine;Tubocurarine;(+)-Tubocurarine chloride,2,3,13a,14,15,16,25,25a,-Octahydro-9,19-dihydroxy-18,29-dimethoxy-1,14,14-trimethyl-13H-4,6:21,24-dietheno-8,12-metheno-1H-pyrido[3',2':14,15][1,11]dioxacycloeicosino[2,3,4-ij]isoquinoliniumchloridehydrochloridetubadil;
CAS號：57-94-3
MDL號：MFCD00013471
EINECS號：200-356-9
RTECS號：YO4900000
PubChem號：24900034
分子式：C37H42Cl2N2O6
分子量：681.64500
結構式：
精確質量：680.24200
PSA：80.62000
LogP：4.40370
物化性質
密度：0.94
熔點：274-275(分解)ºC
沸點：174.4 °C
閃點：55 °C
折射率：1.4585-1.4615
儲存條件：庫房通風低溫乾燥,與食品原料分開儲運
毒理學數據
1。試驗方法：口服
攝入劑量：28毫克/千克
測試對象：齧齒動物-鼠
毒性類型：急性
毒性作用：詳細的毒副作用沒有報告以外的其他致死劑量值
2。試驗方法：腹腔
攝入劑量：340微克/千克
測試對象：齧齒動物-鼠
毒性類型：急性
毒性作用：
1.肌肉無力
2.肺，胸部或呼吸-呼吸抑制
3.肺，胸部或呼吸-其他變化
計算化學數據
1、疏水參數計算參考值（XlogP）：無可用
2、氫鍵供體數量：3
3、氫鍵受體數量：8
4、可旋轉化學鍵數量：2
5、拓撲分子極性表面積（TPSA）：81.8
6、重原子數量：47
7、表面電荷：0
8、複雜度：990
9、同位素原子數量：0
10、確定原子立構中心數量：2
11、不確定原子立構中心數量：0
12、確定化學鍵立構中心數量：0
13、不確定化學鍵立構中心數量：0
14、共價鍵單元數量：3
藥典標準
主要化學活性成分
本品為2,2',2'-三甲基-6,6'-二甲氧基-7',12'-二羥基-氯化筒箭毒鎓鹽酸鹽五水合物。按無水物計算，含C37H41ClN2O6·HCl不得少於98.0%。
性狀
本品為白色至微黃色結晶性粉末。
本品在水中溶解，在乙醇中略溶，在三氯甲烷或乙醚中幾乎不溶；在氫氧化鈉溶液中溶解。
比旋度
取本品，精密稱定，加水溶解並定量稀釋製成每1ml中約含10mg的溶液，放置3小時，依法測定（2010年版藥典二部附錄Ⅵ E），比旋度為+210°至+224°。
鑑別
（1）取本品約10mg，加水1ml溶解後，加硝酸汞試液1ml，漸產生紅色。
（2）取本品，加水溶解並製成每1ml中約含50μg的溶液，照紫外－可見分光光度法（2010年版藥典二部附錄Ⅳ A）測定，在280nm的波長處有最大吸收，在255nm的波長處有最小吸收。
（3）本品顯氯化物的鑑別反應（2010年版藥典二部附錄Ⅲ）。
檢查
溶液的澄清度與顏色
取本品0.25g，加水25ml溶解後，溶液應澄清無色；如顯色，與黃色3號標準比色液比較，不得更深。
酸度
取本品0.10g，加水10ml，依法測定，pH值應為4.0～6.0。
有關物質
取本品，加水溶解並製成每1ml中約含25mg的溶液，作為供試品溶液；精密量取適量，分別加水製成每1ml中約含0.4mg的對照溶液（1）和每1ml中約含0.2mg的對照溶液（2）。照薄層色譜法（2010年版藥典二部附錄Ⅴ B）試驗，吸取上述三種溶液各5μl，分別點於同一矽膠G薄層板上，以三氯甲烷－甲醇－12.5%三氯醋酸（1：1：1）為展開劑，展開，晾乾，噴以六氰絡鐵氫鉀試液－水－三氯化鐵試液（1：1：2）（臨用新制），使顯色，供試品溶液如顯雜質斑點，與對照溶液（1）主斑點比較，均不得更深；深於對照溶液（2）主斑點的雜質斑點不得多於1個。
總氯量
取本品約0.3g，精密稱定，加水5ml，微溫使溶解，加冰醋酸5ml與甲醇50ml，放冷至室溫，加曙紅指示液1滴，用硝酸銀滴定液（0.1mol/L）滴定。每1ml硝酸銀滴定液（0.1mol/L）相當於3.545mg的Cl。按無水物計算，含總氯（Cl）量應為9.9%～10.7%。
三氯甲烷中溶解物
取本品0.25g，加水150ml溶解，加飽和碳酸氫鈉溶液5ml，用三氯甲烷提取3次，每次20ml，合併提取液，用水10ml洗滌，濾過，用三氯甲烷10ml分次洗滌濾器，合併濾液，置經105℃恆重的容器中，在水浴上蒸乾，在105℃乾燥至恆重，遺留殘渣不得過5mg（2%）。
水分
取本品，照水分測定法（2010年版藥典二部附錄Ⅷ M第一法 A）測定，含水分應為9.0%～12.0%。
熾灼殘渣
不得過0.25%。
含量測定
取本品約0.3g，精密稱定，加冰醋酸20ml，微熱使溶解，放冷至室溫，加醋酐60ml，照電位滴定法（2010年版藥典二部附錄Ⅶ A），用高氯酸滴定液（0.1mol/L）滴定，並將滴定的結果用空白試驗校正。每1ml高氯酸滴定液（0.1mol/L）相當於34.08mg的C37H41ClN2O6·HCl。
測定方法
方法名稱：氯化筒箭毒鹼—氯化筒箭毒鹼的測定—電位滴定法
套用範圍：該方法採用電位滴定法測定氯化筒箭毒鹼（C37H41ClN2O6·HCl·5H2O）的含量。
該方法適用於氯化筒箭毒鹼的含量測定。
方法原理：供試品加冰醋酸振搖溶解後，加醋酐，照電位滴定法，用高氯酸滴定液（0.1mol/L）滴定，並將滴定的結果用空白試驗校正，即得。每1mL高氯酸滴定液（0.1mol/L）相當於34.08mg的C37H41ClN2O6·HCl。
試劑：1. 水（新沸放置至室溫）
⒉ 冰醋酸
⒊ 醋酐
⒋ 高氯酸滴定液（0.1mol/L）
⒌ 基準鄰苯二甲酸氫鉀
⒍ 無水冰醋酸
⒎ 結晶紫指示液
儀器設備：
試樣製備：1. 高氯酸滴定液（0.1mol/L）
配製：取無水冰醋酸（按含水量計算，每1g水加醋酐5.22mL）750mL，加入高氯酸（70~72%）8.5mL，搖勻，放冷，加無水冰醋酸適量使成1000mL，搖勻，放置24小時。若所測供試品易乙醯化，則須用水分測定法測定本液的含水量，再用水和醋酐調節至本液的含水量為0.01%~0.2%。
標定：取在105℃乾燥至恆重的基準鄰苯二甲酸氫鉀約0.16g，精密稱定，加無水冰醋酸20mL使溶解，加結晶紫指示液1滴，用本液緩緩滴定至藍色，並將滴定結果用空白試驗校正。每1mL高氯酸滴定液（0.1mol/L）相當於20.42mg的鄰苯二甲酸氫鉀。根據本液的消耗量與鄰苯二甲酸氫鉀的取用量，算出本液的濃度。
⒉ 結晶紫指示液
取結晶紫0.5g，加冰醋酸100mL使溶解。
貯藏：置棕色玻璃瓶中，密閉保存。
操作步驟：取該品約0.3g，精密稱定，加冰醋酸20mL，微熱使溶解，放冷至室溫，照電位滴定法，用高氯酸滴定液（0.1mol/L）滴定，並將滴定的結果用空白試驗校正，即得。每1mL高氯酸滴定液（0.1mol/L）相當於39.74mg的C37H41ClN2O6·HCl。
注1：“精密稱取”系指稱取重量應準確至所稱取重量的千分之一，“精密量取”系指量取體積的準確度應符合國家標準中對該體積移液管的精度要求。
注2：“水分測定”用烘乾法，取供試品2~5g，平鋪於乾燥至恆重的扁形稱瓶中，厚度不超過5mm，疏鬆供試品不超過10mm，精密稱取，打開瓶蓋在100~105℃乾燥5小時，將瓶蓋蓋好，移置乾燥器中，冷卻30分鐘，精密稱定重量，再在上述溫度乾燥1小時，冷卻，稱重，至連續兩次稱重的差異不超過5mg為止。根據減失的重量，計算供試品中含水量（%）。
藥理作用
筒箭毒鹼是從南美洲生產的植物浸膏箭毒(curarc)中提出的生物鹼，右旋體具藥理活性。為非除極化型肌松藥，又稱競爭型肌松藥(competitive muscular relaxants)，此類藥物與運動神經終板膜上的N2膽鹼受體結合，能競爭性地阻斷ACh的除極化作用，使骨骼肌鬆弛。競爭型肌松藥的作用特點是：1.在同類阻斷藥之間有相加作用。2.吸入性全麻藥(特別如乙醚等)和氨基甙類抗生素(如鏈黴素)能加強和延長此類藥物的肌松作用。3.抗膽鹼酯酶藥可拮抗其作用，故過量時可用適量的新斯的明解毒。4.兼有程度不等的神經節阻斷作用，可使血壓下降。
藥動學
- 口服難吸收，靜注單劑常用量本品後，迅速產生肌肉鬆弛作用，2～5min內作用最強；頭頸部小肌肉首先受累；然後波及四肢、軀幹和頸部的其他肌肉；繼而因肋間肌鬆弛，出現腹式呼吸；如劑量過大，進而累及膈肌，病人可因呼吸肌麻痹而死亡。肌注後，鬆弛作用可能在10～25min內開始。靜注單劑量後就足以產生完全的鬆弛作用，持續25～90min。
- 本品約有40%～45%與血漿蛋白結合。越過胎盤的藥量很小。
- 注射進入體內的藥物，33%～75%以原藥隨尿排出；約11%進入膽汁；約1%在肝內脫甲基，其代謝產物亦進入膽汁。
適應證
- 使全麻進行外科、產科和耳科手術達到肌肉完全鬆弛。
- 為氣管插管和內鏡插管提供幫助。
- 緩解破傷風的肌痙攣和驚厥。還可用於狂犬病或士的寧中毒。
- 診斷肌無力。因具有一定的危險性，僅在其他診斷難以確定時才使用本品進行試驗。
- 臨床上曾用於治療震顫麻痹、破傷風、狂犬病、士的年中毒等，因有麻痹呼吸肌的危險，現已少用。
禁忌證
對本品過敏和組胺釋放的病人以及重症肌無力患者禁用。呼吸抑制，心，肺，肝功能不全(或異常徵象)和內分泌功能低下者均應慎用。
注意事項
- 應準備好急救藥品和器械。如出現長時間的呼吸暫停，應儘快給氧和氣管插管，直至自主呼吸已充分恢復為止。此外，還可使用新斯的明或依酚氯銨搶救。同時並用硫酸阿托品。
- 本品主要隨尿排出，腎功能不全患者應使用低於常用量。
- 燒傷病人對本品耐藥，應根據具體情況適當增加劑量。
- 如發生嚴重低血壓，應予補充液體，並慎用升壓藥。應使患者保持有利於靜脈回流的體位。
- 在使用神經肌肉阻斷藥之前先給予抗組胺藥，在阻止發生哮喘或支氣管痙攣方面具有明顯作用。
- 呼吸性酸中毒和低鉀血症可使本品的藥效增強。體溫升高可增強去極化神經肌肉阻斷藥的作用，反之則見減弱。
- 所有神經肌肉阻斷藥均不可與鹼性溶液(如硫噴妥鈉)配伍。
- 合用鹵化吸入全麻藥時，本品應適當減量。
- 給本品前先用適量阿托品，可防止過多流涎。
- 肝功能不全患者能對抗本品的作用，用量應適當增加。
不良反應
- 過快靜注本品，或超劑量，或多劑量，均可繼組胺釋放和神經節阻斷之後出現低血壓，組胺釋放可導致過多流涎，注射部位出現風團並發熱。還可引起支氣管痙攣或其他過敏症狀。神經節被阻斷則可導致胃腸活動和張力減弱。長時間的呼吸暫停是超劑量的嚴重後果。
- 可能發生過敏反應。在採取頭低腳高位進行手術中，可能使胃內容物流入氣道。
- 偶可引起惡性高熱症。
用法用量
- 本品常在1～1.5min內靜注，嬰兒和其他不能進行靜注的病人可肌注與靜注相同的用量。
- 給藥必須個體化。肝功能不全者可能需要高於功能正常患者的用量。
- 作為全身麻醉的輔助用藥，成人一般開始靜注6～9mg；必要時，可在3～5min後再給予3～4.5mg；如須延長肌松作用，可再給3mg。一般情況下，可按0.165mg/kg計算。作用持續時間為20～40min。當吸入乙醚或甲氧氟烷作全麻時，本品僅用常用量的1/3；吸入環丙烷時則僅用常用量的1/5。
- 輔助電休克可緩慢靜注0.165mg/kg，輔助通氣則用0.0165mg/kg。
- 診斷重症肌無力可給予0.004～0.033mg/kg，如用藥後明顯的肌無力症狀持續存在，應給予拮抗藥。嚴密觀察可能出現的呼吸抑制。
- 兒童用量為0.045mg/kg，新生兒和早產兒則僅用0.02～0.025mg/kg，繼後的補充劑量為開始劑量的20%。
藥物相應作用
- 利多卡因、普魯卡因胺、奎尼丁、維拉帕米和鎂均可增強本品的神經肌肉阻斷作用，甚至導致呼吸抑制和窒息。
- 某些抗感染藥物可增強本品的神經肌肉阻斷作用，最常涉及的有氨基苷類、林可胺類(lin-cosamides)、多粘菌素類和兩性黴素B，其次還有四環素類。
- 抗膽鹼酯酶藥物如新斯的明和依酚氯胺對本品有拮抗作用。
- 抗癲癇藥如卡馬西平和苯妥英可使患者對本品產生耐藥性。
- 嗎啡、氯胺酮可以增強本品的神經肌肉阻斷作用。
- 與其他肌松藥合用可增強肌松作用。
- 氟烷、恩氟烷、異氟烷和七氟烷均可增強肌松作用。
專家點評
由於本藥來源有限，並有一定缺點，故已少用。可取國產的氯甲左箭毒(dimethyl-L-curine dimethochloride)代用。
