氫溴酸達非那新

氫溴酸達非那新又稱氫溴酸達菲那新、 可比司他，分子式為C28H29BrN2O2 ，熔點：228-230ºC ，沸點：614.3ºC at 760 mmHg ，氫溴酸達非那新為競爭性毒蕈鹼M受體拮抗劑，M受體興奮能引起膀胱平滑肌收縮和唾液分泌。

基本介紹

• 中文名：氫溴酸達非那新
• 英文名：Darifenacin hydrobromide
• 別稱：可比司他
• 分子量：507.47
• CAS登錄號：133099-07-7
• 熔點：228-230ºC
• 沸點：614.3º
• 閃點：325.3ºC 

化合物簡介

基本信息

中文名稱：氫溴酸達非那新

中文別名：{1-[2-(2,3-二氫苯並呋喃-5-基)乙基]-3-吡咯烷基}-2,2-二苯基乙醯胺氫溴酸鹽; 氫溴酸達菲那新; 可比司他;

英文名稱：darifenacin hydrobromide

英文別名：Darifenacin hydrobromide; Darifenacin Hydrobromide; 2-[(3S)-1-[2-(2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl)ethyl]pyrrolidin-3-yl]-2,2-diphenylacetamide,hydrobromide;

CAS號：133099-07-7

分子式：C₂₈H₂₉BrN₂O₂

結構式：

分子量：505.44600

精確質量：504.14100

PSA：41.57000

LogP：5.94630

物化性質

熔點：228-230ºC

沸點：614.3ºC at 760 mmHg

閃點：325.3ºC

蒸汽壓：1.11E-16mmHg at 25°C

安全信息

符號：GHS07

信號詞：警告

危害聲明：H315; H319; H335

警示性聲明：P261; P305 + P351 + P338

藥理作用

氫溴酸達非那新為競爭性毒蕈鹼M受體拮抗劑，M受體興奮能引起膀胱平滑肌收縮和唾液分泌。體外研究顯示，氫溴酸達非那新對毒蕈鹼M3受體有強大親和力，毒蕈鹼M3受體與膀胱平滑肌、胃腸道平滑肌、唾液生成及虹膜括約肌功能有關。患者服用氫溴酸達非那新後，由於抗毒蕈鹼樣作用，膀胱不穩定收縮的閾值升高、頻率降低，膀胱容量增加。

藥代動力學

氫溴酸達非那新口服生物利用度為15%～19%，食物對吸收沒有影響。健康志願者多劑量口服氫溴酸達非那新緩釋片後，約7h血藥濃度達峰值，連續給藥6天血藥濃度達穩態。氫溴酸達非那新血漿蛋白結合率約98%，主要與α1-酸性糖蛋白結合，穩態表觀分布容積約163L。氫溴酸達非那新經肝微粒體細胞色素P450酶系統CYP2D6和CYP3A4代謝，主要代謝產物無生理活性。氫溴酸達非那新60%經腎臟排出，40%經糞便排出，主要為代謝物形式，未代謝母體藥物僅占3%，清除率32～40L，消除半衰期約13～19h。

適應證

氫溴酸達非那新用於膀胱過度刺激引起的尿頻、尿急、尿失禁。

禁忌證

1.對氫溴酸達非那新及其中成分過敏者禁用。

2.尿瀦留、胃瀦留及未控制的閉角型青光眼患者禁用。

3.重度肝功能損害患者不推薦使用。

注意事項

1.由於尿瀦留的可能，有明顯膀胱尿道阻塞症狀的患者使用時應謹慎。

2.氫溴酸達非那新具有抗膽鹼作用，能降低胃腸道動力，胃腸道阻塞性疾病患者有胃瀦留的可能，使用時應謹慎。嚴重便秘、潰瘍性結腸炎和重症肌無力患者慎用。

3.已控制的閉角型青光眼患者慎用。

4.氫溴酸達非那新生殖毒性分級為C，只有當對母體的益處高於對胎兒的危險時方可用於孕婦。

5.氫溴酸達非那新可經大鼠乳汁分泌，尚不知氫溴酸達非那新是否經人乳汁分泌，哺乳期婦女應慎用。

不良反應

1.口乾、便秘、消化不良、腹痛、噁心、嘔吐、腹瀉。

2.泌尿生殖系統：泌尿道感染、泌尿道疾病。

3.神經系統：眩暈、頭痛。

4.全身：無力、意外傷害、背痛、疼痛、周圍水腫。

5.代謝及營養疾病：體重增加。

6.肌肉關節關節痛。

7.呼吸系統：流感樣症狀、支氣管炎、咽炎、鼻炎、鼻竇炎。

8.心血管系統：高血壓。

9.皮膚：皮膚乾燥、皮疹、瘙癢。

10.其他：眼乾、視覺異常。

用法用量

口服，推薦劑量為7.5mg，1次/d，整片服下，不得嚼碎、掰開或壓碎，可單服或與食物同服。根據個人臨床反應，劑量可增至15mg。中度肝功能損傷患者及與CYP3A4抑制劑（如酮康唑、伊曲康唑、利托那韋、奈非那韋、克拉黴素、奈法唑酮）同服時，劑量不得超過7.5mg。

藥物相互作用

1.氫溴酸達非那新主要經CYP2D6和CYP3A4代謝，CYP3A4抑制劑（酮康唑、伊曲康唑、利托那韋、奈非那韋、克拉黴素、奈法唑酮）可使氫溴酸達非那新代謝減少，日劑量不應超過7.5mg。

2.與混合性P450抑制劑西咪替丁合用，氫溴酸達非那新的Cmax和AUC增加。

3.氫溴酸達非那新為CYP2D6和CYP3A4抑制劑，與主要經CYP2D6代謝的治療窗較窄的藥物（如氟卡尼、硫利達嗪及三環類抗抑鬱藥）合用時應謹慎。氫溴酸達非那新可使丙咪嗪的Cmax和AUC增加。

4.與其他抗膽鹼藥合用，可能加劇口乾、便秘、視力模糊及其他抗膽鹼症狀。

5.由於氫溴酸達非那新的胃腸道動力降低作用，氫溴酸達非那新可影響其他藥物的胃腸道吸收。

臨床研究

FDA此次批准是基於4項關鍵性臨床研究提供的療效數據和多項研究提供的安全性數據。研究共入組7000餘例平均年齡為58歲的患者，患者採用多種劑量的本品治療。在這些研究中，本品組患者的尿失禁次數和排尿次數均取得減少，膀胱容量增大，尿急感降低。氫溴酸達非那新使每周的尿失禁次數減少了83%。本品在治療頭2周即顯效，在為期12周的臨床研究期間療效恆定。本品的長期安全性臨床研究一直持續了1年。

氫溴酸達非那新已進行過98項臨床研究，經過1萬餘例患者臨床試驗。在臨床研究中，本品最常見的不良反應有口乾、便秘，但因此導致的患者停藥率較低。本品的不良反應多為輕至中度，多發於治療的前2周。此外，本品與其它的OAB治療藥物共同的特點，尿瀦留、胃瀦留、難治性閉角型青光眼患者或處於上述疾病風險中的患者不宜使用本品。

主治疾病

膀胱過度活動症(overactive bladder，簡稱OAB)是一種常見病，是以尿頻(Frequency)﹑尿急(Urgency)和急迫性尿失禁(Urge Incontinence)為主要症狀的綜合徵。中華醫學會泌尿外科分會尿控學組《膀胱過度活動症臨床指導原則》定義為：OAB是由尿頻、尿急、急迫性尿失禁等組成的症侯，這些症狀可以單獨出現，也可以任何複合形式出現。其病因至今仍不十分清楚，它可能是由於中樞抑制性傳出通路，外周感覺傳入通路或膀胱肌肉本身受到損害造成的，這些原因可以單獨或聯合存在。造成運動急迫性尿失禁的原因有：1、膀胱以下尿路梗阻；2、神經系統疾病；3、原因不明的原發性運動急迫性尿失禁。引起感覺急迫性尿失禁的原因有非特異性細菌性膀胱炎、結核性膀胱炎、間質性膀胱炎、放射性膀胱炎、浸潤性膀胱腫瘤、膀胱結石、膀胱異物、女性尿道綜合徵和萎縮性陰道炎等。這類尿失禁除了有上述典型症狀外，還有下腹部及會陰部或腰背部疼痛不適以及由原發疾病引起的血尿和膿尿等表現。

尿失禁治療藥物是一個潛力巨大但尚未完全開發的市場，臨床特徵均是在24h內需要小便數不少於十次。據世界衛生組織(WHO)有關人員估計，全球約有10%～15%中年人(50歲以下)和40%～70%老年人不同程度地受到此病困擾。膀胱過動症一般沒有神經源性損傷或疾病，可由膀胱的快速充盈、體位改變、甚至行走、咳嗽誘發。估計全世界約有4～5億名尿失禁患者，女性的發生率為男性的2倍。男性的發生率隨著年齡的增長而升高，是一種常見和令人痛苦的疾病。（另有一組數據估計世界7個主要國家受影響的人群達1.54億，其中0.73億人被分類為明顯尿失禁症。）。

我國目前尚無本病的流行病學資料，據北京大學泌尿外科研究所在北京地區調查顯示：50歲以上男性急迫性尿失禁的發生率為16.4%，18歲以上女性混合性尿失禁和急迫性尿失禁的發生率為40.4%。另據廣州醫學院附屬二院尿動力室對廣州市海珠區415名65周歲以上的女性居民進行一次尿失禁抽樣問卷調查，結果顯示，有57%的女性患有尿失禁。2005年11月7日南京軍區福州總醫院婦產科正式公布了一項調查顯示，我國有18.2%的成年女性患有尿失禁，65歲以上的老年婦女中這一比例更是高達51%。雖然尿失禁並不引起器質性病變，但嚴重影響了患者的生活質量，並造成巨大的心理壓力，影響患者在社會中的正常交往，被稱為“社交癌”。

在2002年，世界十個主要國家的尿失禁治療市場規模約為7.22億美元，預計2010年這個市場的規模將會達到近20億美元。我國尿失禁患者就診率低，僅為0.38%，這與已開發國家的10%以上的就診率相比仍然相當低，但人口基數大，病人絕對數量大。就診率低的主要原因是許多病人對該病認識不足，以為這是一種由於衰老引起的自然現象；或羞於啟齒，不願意到醫院就診，甚至還有有些泌尿外科和婦科醫生對該領域也不熟悉。

目前臨床用於治療膀胱過度活動綜合徵(OAB)的藥物主要是抗膽鹼能受體藥物，這些藥物多是非選擇性的，如托特羅定；或選擇性很低的如奧昔布寧，它們不僅能阻斷膀胱逼尿肌上的M3 受體，還能阻斷其他受體亞型，如影響認知功能的M1受體和影響心肌功能的M2受體，因此在治療OAB的同時會產生很多不良反應。

達非那新首個上市的選擇性M3受體阻滯劑，對M3受體的選擇性比其他受體亞型高59倍，控制膀胱收縮的同時，不產生認知功能損害及心血管的不良反應，臨床耐受性好。

目前治療藥物主要以抗膽鹼藥物為主，作用於中樞神經系統類藥物，以及鈣拮抗劑、膀胱內注射治療及手術治療等：

奧昔布寧速釋片，抗膽鹼類藥物，套用20年，有效性得到公認，但選擇性較低，同時阻斷腮腺M受體，導致50%患者出現口乾，其中25%因此退出治療。現已有長效緩釋片及透皮貼劑上市，療效相近，不良反應較少。國內上市有奧昔布寧片、奧昔布寧口服液、奧昔布寧膠囊、奧昔布寧緩釋片。國內有7家生產。

托特羅定，抗膽鹼類藥物，親和力和專一性較強，膀胱M受體20倍於腮腺M受體。副作用小，現占據主要市場份額。國內上市的有酒石酸托特羅定片、酒石酸托特羅定分散片、酒石酸托特羅定膠囊，國內有13家生產。

丙米嗪，中樞神經系統類用藥，不僅有抗膽鹼擬交感作用，還有中樞性抑制排尿反射的作用，推薦用於混合性急迫-壓力性尿失禁。缺點：起效慢，服用數周后才能見效。不良反應：體位性低血壓、心率失常。本產品主要用於抗抑鬱。國內上市丙米嗪片，國內3家生產。

度洛西汀：通過抑制中樞對5-HT和去甲腎上腺素的再攝取，增加尿道外括約肌張力，2004年歐洲獲準上市，治療女性壓力性尿失禁。前景較好。國內上市有度洛西汀腸溶片、度洛西汀腸溶膠囊，國內有1家生產。

國內情況

1、智慧財產權狀態分析：本項目在國內沒有化合物專利，也沒有適應症專利。合成工藝專利可繞開專利，因此不存在智慧財產權問題。

2、國內申報情況（國內均按照化學藥品3.1類申請）： 國內現有兩家申報。

受理號 藥品名稱　 申報廠家 審評日期

CXHL1100106 氫溴酸達非那新 連雲港潤眾製藥有限公司 2011-09-20

CXHL1100108 氫溴酸達非那新緩釋片 南京正大天晴、北京福瑞康正、江蘇正大天晴 2011-09-16

CXHL1100107 氫溴酸達非那新緩釋片 南京正大天晴、北京福瑞康正、江蘇正大天晴 2011-09-16

CXHL1000586 氫溴酸達非那新緩釋片 山東創新藥物研發有限公司 2011-02-14

CXHL1000586 氫溴酸達非那新緩釋片 山東創新藥物研發有限公司 2011-02-14

CXHL1000584 氫溴酸達非那新 山東創新藥物研發有限公司 2011-02-12

CXHL0700503 氫溴酸達非那新 山東泰田新藥開發有限公司 2008-02-28

CXHL0700504 氫溴酸達非那新緩釋片 山東泰田新藥開發有限公司 2008-02-28

CXHL0700505 氫溴酸達非那新緩釋片 山東泰田新藥開發有限公司 2008-02-28

CXHL0501909 氫溴酸達非那新緩釋片 北京福瑞康正醫藥技術研究所 2007-01-26

CXHL0501908 氫溴酸達非那新 北京福瑞康正醫藥技術研究所 2007-01-26

CXHL0501907 氫溴酸達非那新緩釋片 北京福瑞康正醫藥技術研究所 2007-01-26