氫氯吡格雷片用於預防和治療因血小板高聚集狀態引起的心、腦及其它動脈的循環障礙疾病。
基本介紹
- 藥品名稱：氫氯吡格雷片
- 外文名稱：Clopidogrel Bisulfate Tablets
- 主要適用症：預防和治療因血小板高聚集狀態引起的疾病
- 主要成分：硫酸氯吡格雷
產品名稱,化學成分,功效主治,藥理作用,藥代動力學,藥物相互作用,不良反應,禁忌症,產品規格,用法用量,特殊人群用藥,藥物過量,貯藏方法,注意事項,批准文號,
產品名稱
硫酸氫氯吡格雷片、氫氯吡格雷片；英文名稱 ：Clopidogrel Bisulfate Tablets
（處方藥）
化學成分
本品主要成分是硫酸氯吡格雷。
化學名為：S（+）-2-（2-氯苯基）-2-（4,5,6,7-四氫噻吩[3,2-c]並吡啶-5）-乙酸甲酯硫酸氫鹽
功效主治
預防和治療因血小板高聚集狀態引起的心、腦及其它動脈的循環障礙疾病。
適用於有過近期發作的中風，心肌梗死和確診外周動脈疾病的患者，該藥可減少動脈粥洋硬化事件的發生（如心肌梗死，中風和血管性死亡）。
與阿司匹林聯合，用於非ST段抬高性急性冠脈綜合症（不穩定性心絞痛或非Q波心肌梗死）患者。
藥理作用
本品為血小板聚集抑制劑，能選擇性地抑制ADP與血小板受體的結合，隨後抑制激活ADP與糖蛋白GPⅡb/Ⅲa複合物，從而抑制血小板的聚集。本品也可抑制非ADP引起的血小板聚集，不影響磷酸二酯酶的活性。
本品通過不可逆地改變血小板ADP受體，使血小板的壽命受到影響。
1.藥效學特性氯吡格雷是一種血小板聚集抑制劑，選擇性地抑制二磷酸腺苷（ADP）與它的血小板受體的結合及繼發的ADP介導的糖蛋白GPIIb/IIIa複合物的活化，因此可抑制血小板聚集。
2.氯吡格雷必須經生物轉化才能抑制血小板的聚集。除ADP外，氯吡格雷還能阻斷其它激動劑通過釋放ADP引起血小板活性的增強，從而抑制其引起的血小板聚集。氯吡格雷通過不可逆地修飾血小板ADP受體起作用。暴露於氯吡格雷的血小板的壽命受到影響，而血小板正常功能的恢復速率同血小板的更新一致。氯吡格雷75mg，每日一次重複給藥，從第一天開始明顯抑制 ADP 誘導的血小板聚集，抑制作用逐步增強並在3－7天達到穩態。
3.在穩態時，每天服用氯吡格雷75mg的平均抑制水平為40%－60%，一般在中止治療後5天內血小板聚集和出血時間逐漸回到基線水平。
4.毒理學研究：在大鼠和狒狒進行的臨床前研究發現，最常見的反應為肝臟變化。這些肝臟變化是由於藥品對肝代謝酶影響的結果，給藥劑量為人體服用75mg/天氯吡格雷獲得暴露量的25倍。人體接受治療劑量的氯吡格雷對肝臟代謝酶沒有作用。大鼠和狒狒服用高劑量氯吡格雷，胃耐受性差（胃炎，胃潰瘍和/或眩暈）。以每天大至77mg/kg的劑量，小鼠服用78周，大鼠服用104周的氯吡格雷沒有發現致癌的證據。此劑量的血藥濃度較人類的推薦劑量（每天75mg）大25倍。經過一系列體內和體外試驗證實氯吡格雷無基因毒性作用。
5.氯吡格雷對雌性大鼠和雄性大鼠的生育能力沒有影響，對大鼠和兔子均無致畸作用。哺乳大鼠服用氯吡格雷可輕微延緩幼仔的發育。藥代動力學研究表明氯吡格雷和/或其代謝物從乳汁中排泄。因此，不排除氯吡格雷有直接（輕微毒性）或間接（味道不好）作用。
藥代動力學
1.多次口服氯吡格雷75mg以後，氯吡格雷吸收迅速。母體化合物的血漿濃度很低，一般在用藥2小時後低於定量限（0.00025mg/L）。根據尿液中氯吡格雷代謝物排泄量計算，至少有50%藥物被吸收。氯吡格雷主要由肝臟代謝。主要代謝產物是羧酸鹽衍生物，無抗血小板聚集作用，占血漿中藥物相關化合物的85%。多次口服氯吡格雷75mg以後，該代謝物的血藥濃度約在服藥後1小時達峰（約為3mg/l）。
2.氯吡格雷是一種前體藥。氯吡格雷經氧化生成2-氧基-氯吡格雷，繼之水解形成活性代謝物（一種硫醇衍生物）。氧化作用主要由細胞色素P450同功酶2B6和3A4調節，1A1、1A2和2C19也有一定的調節作用。
3.體外已經分離出這種活性硫醇代謝物，它可迅速、不可逆地與血小板受體結合，從而抑制血小板聚集。但在血漿中未檢測到此種代謝物。在50-150mg的劑量範圍內，氯吡格雷的主要循環代謝物的藥代動力學為線性（血漿濃度與劑量成正比）。
4.體外試驗顯示，氯吡格雷及其主要循環代謝物與人血漿蛋白呈可逆性結合（分別為98%和94%），在很廣的濃度範圍內為非飽和狀態。人體口服14C標記的氯吡格雷以後，在5天內約 50%由尿液排出，約46%由糞便排出。一次和重複給藥後，血漿中主要循環代謝產物的消除半衰期為8小時。氯吡格雷75mg每日一次，重複給藥後，嚴重腎損害病人（肌酐清除率5－15ml min）的主要循環代謝物的血漿濃度低於中度腎損害的病人（肌酐清除率30－60ml/min）和健康受試者。與健康受試者相比，儘管對ADP誘導的血小板聚集的抑制較低（25%），但出血時間的延長與每天服用氯吡格雷75mg的健康志願者相同。而且，所有病人的臨床耐受性良好。健康志願者及患有肝硬化（Child-Pugh class A或B）病人單劑量、多劑量服用氯吡格雷，對氯吡格雷藥效學及藥代動力學進行評價。
5.結果表明，氯吡格雷75mg每天一次連續給藥10天，安全、耐受性好。肝硬化病人單次服藥及穩態氯吡格雷血藥濃度峰值高於健康志願者幾倍。然而，肝硬化組和健康志願者組間血中主要循環代謝物濃度、對ADP誘導的血小板聚集的作用和出血時間均相當。
藥物相互作用
阿斯匹林：阿斯匹林不改變氯吡格雷對由ADP誘導的血小板聚集的抑制作用，但氯吡格雷增強阿斯匹林對膠原誘導的血小板聚集的作用。然而，合用阿斯匹林500mg, 一天服用兩次，使用一天，並不顯著增長氯吡格雷引起的出血時間延長。氯吡格雷與阿司匹林之間可能存在藥效學相互作用，使出血危險性增加，所以，兩藥合用時應注意觀察。然而，已有氯吡格雷與阿司匹林聯用一年以上者。
肝素：在健康志願者進行的研究顯示，氯吡格雷不改變肝素對凝血的作用，不必改變肝素的劑量。合用肝素不影響氯吡格雷對血小板聚集的抑制作用。氯吡格雷與肝素之間可能存在藥效學相互作用，使出血危險性增加，所以，兩藥合用時應注意觀察。
血栓溶解劑：在近期心肌梗塞的病人中，對氯吡格雷，rt-PA和肝素聯合用藥的安全性進行了評價。臨床出血的發生率與rt-PA、肝素和阿司匹林聯合用藥者相似。由於氯吡格雷與其他血栓溶解劑合用的安全性沒有確立，因此使用時應謹慎。
非甾體抗炎藥（NSAIDs）：在健康志願者進行的臨床試驗中，氯吡格雷與萘普生合用使胃腸道隱性出血增加。由於缺少氯吡格雷與其他非甾體抗炎藥相互作用的研究，所以，是否同所有非甾體抗炎藥藥合用均會增加胃腸道出血的危險性事件尚不清楚。因此，非甾體抗炎藥和氯吡格雷合用時應小心。
法華林、GPIIb/IIIa抑制劑：無合併用藥的安全性研究。
其它聯合治療：通過其它大量的臨床研究，對氯吡格雷與其它合用藥物的藥效學和藥代動力學相互作用進行研究。氯吡格雷與阿替洛爾、硝苯地平單藥或同時合用時，未出現有臨床意義的藥效學相互作用。
此外，氯吡格雷與苯巴比妥、西咪替丁、雌二醇合用對氯吡格雷的藥效學活性無顯著影響。氯吡格雷不改變地高辛或茶鹼的藥代動力學。制酸劑不改變氯吡格雷的吸收程度。
用人肝微粒體進行的研究表明，氯吡格雷的羧酸代謝物可抑制細胞色素P450（2C9）的活性，這可能導致諸如苯妥英、甲苯磺丁脲、非甾體抗炎藥等通過細胞色素P450（2C9）代謝的藥物的血漿藥物濃度。CAPRIE研究資料表明，苯妥英、甲苯磺丁脲可安全地與氯吡格雷合用。除上述明確的藥物相互作用信息外，對atherothrombolic 疾病患者常用藥物與氯吡格雷的相互作用進行了研究。
然而，在臨床試驗中，患者在服用氯吡格雷的同時接受多種伴隨藥物，包括利尿藥、β阻滯劑、ACEI、鈣拮抗劑、降脂藥、冠狀血管擴張劑、抗糖尿病藥物（包括胰島素）、抗癲癇藥、激素替代治療和GPIIb/IIIa授體拮抗劑，未發現有臨床意義的不良相互作用。
不良反應
禁忌症
1 對本品成分過敏者禁用。
產品規格
75mg（按氯吡格雷計）
用法用量
口服，可與食物同服也可單獨服用。每日一次，每次二片（75mg*2）。
推薦劑量是每天一片（75mg），與或不與食物同服。對於老年患者不需調整劑量。
非ST段抬高性急性冠狀綜合徵（不穩定性心絞痛或非Q波心肌梗死）患者，應以單次負荷量氯吡格雷300mg開始，然後以75mg每日一次連續服藥（合用阿司匹林75mg~325mg/日）。
由於服用較高劑量的阿司匹林伴隨有較高的出血性危險，故推薦阿司匹林的劑量不應超過100mg。最佳療程尚未正式確定。臨床實驗資料支持用藥12個月，用藥3個月時的益處最大。
特殊人群用藥
婦女用藥：大鼠和兔子生殖研究表明氯吡格雷對受精和胎兒無影響。同於對孕婦無足夠的嚴格的對照研究，因此懷孕期間不建議服用此藥。對大鼠的研究表明氯吡格雷和/或其代謝物從乳汁中排泄，但不清楚本藥是否從人的乳汁中排泄。
兒童用藥：本品在兒科使用的安全性有效性還未明確。
老人用藥：老年人（不小於75歲）在血漿中主要代謝物濃度明顯高於年輕健康志願者，但較高的血漿濃度與血小板聚集及出血時間的差異無關，故沒有必要對老年人調整劑量。
藥物過量
曾報導過一例過量服用該藥：一位34歲婦女一次服用1,050mg 氯吡格雷（相當於14片75mg/片）沒出現相關的副作用，未進行特殊的治療。病人康復後無後遺症。健康志願者一次口服600mg(相當於8片75mg/片)氯吡格雷無副反應報導。出血時間延長因子為1.7，與常規劑量（75mg/天）治療觀察到的結果一樣。沒有氯吡格雷專用的解毒藥。如果需要迅速恢復正常的出血時間，可進行血小板輸血以拮抗氯吡格雷的藥理作用。
貯藏方法
避光，密封保存。
注意事項
1 使用本品的病人需手術時應告知外科醫生。
