氧自由基介導急性髓系白血病復發的信號傳導機制研究

《氧自由基介導急性髓系白血病復發的信號傳導機制研究》是依託西安交通大學，由周芙玲擔任項目負責人的面上項目。

基本介紹

• 中文名：氧自由基介導急性髓系白血病復發的信號傳導機制研究
• 項目類別：面上項目
• 項目負責人：周芙玲
• 依託單位：西安交通大學

中文摘要

急性髓系白血病（AML）是血液系統最常見的惡性腫瘤，化療及造血幹細胞移植等治療後復發是現代醫學面臨的難點。我們前期研究發現AML復發患者抗氧化能力下降，氧化損傷指標AOPP、MDA及8-OHdG等升高，且氧化還原調控基因TRX高表達，後進一步發現調控細胞增殖的JAB1基因高表達，PTEN基因低表達。本項目是既往工作的深入，擬通過H2O2處理AML細胞（U937）誘導產生氧自由基（ROS），探討ROS對AML細胞惡性增殖的影響及TRX/JAB1/PTEN蛋白間互動作用；其次用量子點（QDs）標記U937細胞，建立小鼠AML模型，並觀察白血病發生、微小殘留病灶及復髮狀態，通過ROS檢測及其信號通路分析等明確AML復發時ROS對基因表達的調控作用。本項目旨在闡明ROS啟動AML復發的分子機制，為選擇抗氧化治療的最佳時機和界定腫瘤細胞氧化治療的適應證提供科學依據。

結題摘要

急性髓系白血病（AML）是血液系統最常見的惡性腫瘤之一，復發是臨床治療面臨的難點。有研究報導活性氧自由基（ROS）引起的氧化應激（OS）參與AML的發生。最近我們對102個AML復發病人的血樣進行檢測時發現Trx在AML復發病人的血清中水平升高並與AML復發成顯著性正相關，總抗氧化能力（T-AOC）與AML復發成顯著性負相關。所以，提出我們的假設：氧化應激參與AML的復發。通過體內、體外實驗以及轉錄組學分析，從機制上我們發現Trx和Jab1相互作用促進細胞增殖和降低藥物敏感性。另外，由於T-AOC與AML復發成負相關，我們利用抗氧化劑對AML細胞進行治療，發現壬二酸(AZA)可以通過下調Trx和Jab1的表達增強AML細胞對Ara-c的敏感性。所以，本研究通過探索氧化應激誘導的Trx在AML復發中的功能作用和利用抗氧化劑AZA對AML復發的治療，為氧化應激（以ROS為主）參與AML的復發提供理論基礎，並為研究AML復發以及治療提供新的思路和方法，同時促進以Trx為治療靶點的藥物研發和AZA舊藥新用的開發。本課題組有幸得到專家支持及國家自然科學基金委資助，實驗工作按照原計畫逐步展開。在過去的三年中，共培養碩士研究生3人（2名在讀，1名畢業），博士研究生1人（在讀）。項目組負責人周芙玲2015年參加美國血液學會(American Society of Hematology，ASH)舉辦的大會，並做poster展；參加2015美國首屆斯坦福中國學生學者學術年會，並做主題演講（題目：Azelaic acid exerts antineoplastic activity through Jab1 in acute myelogenous leukemia）。FX Claret教授一直為實驗提供相關技術支持，合作進展順利。我們的研究證實Trx，Jab1在介導急性髓系白血病復發中發揮重要作用，AZA能通過抗氧化應激機制殺傷白血病細胞，並且能增強阿糖胞苷殺傷白血病細胞的敏感性，相關成果已發表。