《氟伐他汀合成中間體及其製備方法和用途》是浙江海正藥業股份有限公司於2005年5月16日申請的專利，該專利的公布號為CN1687032，申請公布日為2005年10月26日，發明人是朱國榮、龔洪泉。
《氟伐他汀合成中間體及其製備方法和用途》通過選擇使用式F1化合物與式IV化合物反應製備得到氟伐他汀的重要的合成中間體式III化合物，由式III化合物經過選擇性還原製備得到順式（E）－氟伐他汀光活性異構體。該發明還涉及使用式III化合物製備順式（E）－氟伐他汀光活性異構體的方法和用途。該發明的方法製備得到的順式（E）－氟伐他汀光活性異構體純度高，產物可以不經立體異構體分離，即可用作藥物活性成分。
2015年11月27日，《氟伐他汀合成中間體及其製備方法和用途》獲得第十七屆中國專利獎優秀獎。
基本介紹
- 中文名：氟伐他汀合成中間體及其製備方法和用途
- 申請人：浙江海正藥業股份有限公司
- 申請日：2005年5月16日
- 申請號：2005100695586
- 公布號：CN1687032
- 公布日：2005年10月26日
- 發明人：朱國榮、龔洪泉
- 地址：浙江省台州市椒江區外沙路46號
- 分類號：C07D209/10、C07F7/08、C07F9/40
- 類別：發明專利
專利背景,發明內容,專利目的,技術方案,技術領域,權利要求,實施方式,榮譽表彰,
專利背景
在製備化合物I中存在一個特殊的問題是3，5-二羥基側鏈的形成，反應需形成順式立體異構體，即形成3R，5S/3S，5R-對映體，不需要的反式異構體只允許以很低的濃度存在。根據美國藥典草案（藥典論壇，（Pharmacopeial Previews，Pharmacopeial Forum）VOL.25，No.4，8420-8426），藥物化合物氟伐他汀鈉中所含反式異構體含量不應超過0.8％。
2005年5月之前的文獻已知氟伐他汀及其鈉鹽的製備方法。公開出版物《四面體快報》Vol.28，No.2，155-188，K.-M.Chen等人的文獻中披露，氟伐他汀甲基酯可通過混合（E）-7-[3-（4-氟苯基）-1-異丙基-2-吲哚]-5-羥基-3-氧代-6-庚酸甲酯（II-Me）與甲氧基二乙基硼烷混合，然後用硼氫化鈉還原所得的產物。利用該方法反應5小時後所得產物收率達90％，並且順/反異構體的比例為98:2，但工藝選擇性較低，需要對初級反應產物作進一步純化。
歐洲專利EP-A-0363934披露了一種類似的方法，但稍微作了改進，其中5-羥基-3-氧代-6-庚酸酯衍生物II-R與預先製備的甲氧基二乙基硼烷以及硼氫化鈉進行還原反應，在四氫呋喃/甲醇混合溶劑中進行反應。根據該文獻的教導，改變加料的次序，其中增加了硼烷化合物（與K.-M.Chen，Vol.28，No.2，155-188，《四面體快報》中披露的方法比較）則會大大改進還原反應的選擇性。但這一方法只有在採用叔丁酯（II-tert-Bu）時所得的選擇性才可以接受。但採用叔丁基酯則存在許多嚴重問題，如在氟伐他汀鈉皂化後特丁醇的去除問題。而採用甲基酯（II-Me），儘管在工業生產中存在一些優勢，但所得總收率僅為80％，反式異構體高達1％以上。因此，EP-A-0363934披露的反應終產物在被用作藥物組合物的活性成分之前，需要進行立體異構體分離，以去除反式異構體。
由於大規模工業生產中處理的量很大，立體異構體的分離也十分困難。重結晶以及色譜分離則會增加溶劑的消耗量，不僅不經濟，從生態學角度講也不合理。
該專利發明人對氟伐他汀的合成工藝進行了深入研究，該專利發明人驚奇地發現，通過改進合成路線，使用下面的式（III）化合物作為合成中間體，可以高選擇性製備得到順-（E）-7-[3-（4-氟苯基）-1-異丙基-2-吲哚]-3，5-二羥基-6-庚酸（氟伐他汀，I）以及藥學上可接受的酯及鹽，所得化合物無需進行立體異構體的分離，即可用作藥物組合物的活性成分。由此完成了該發明。
發明內容
專利目的
《氟伐他汀合成中間體及其製備方法和用途》的目的是提供了一種下面通式（III）的製備氟伐他汀藥物的中間體化合物：
其中R是H或C1-C6的烷基，優選甲基或叔丁基；R1是氫或者羥基保護基R2，其中R2優選三甲基矽烷基（TMS-），叔丁基二苯基矽烷基（TBDPS-）或叔丁基二甲基矽烷基（TBS-），最優選的是TBS-保護基；
該發明的另一目的是提供了一種製備式（III）化合物的方法；該發明的另一目的是提供了式（III）化合物用於製備順式氟伐他汀藥物的用途；該發明的另一目的是提供了一種製備式（III）化合物的式（IV）的中間體化合物：
其中R是H或C1-C6的烷基，優選甲基或叔丁基；R1是氫或者羥基保護基R2，其中R2優選三甲基矽烷基（TMS-），叔丁基二苯基矽烷基（TBDPS-）或叔丁基二甲基矽烷基（TBS-），最優選的是TBS-保護基；R3是C1-C6的烷基，優選甲基。
技術方案
2005年5月之前的文獻中已知的生產氟伐他汀採用的合成方法，所得產物則不能直接用作藥物組合物的活性成分，所有這些方法都是以（E）-7-[3-（4-氟苯基）-1-異丙基-2-吲哚]-5-羥基-3-氧代-6-庚酸（II）或其酯（II-R）為起始原料。令人驚奇的是，該發明採用（E）-7-[3-（4-氟苯基）-1-異丙基-2-吲哚]-3-羥基-5-氧代-6-庚酸酯（III-R）作為製備順式氟伐他汀的中間體時，其立體選擇性則大大改進，所得產物則可直接用作藥物組合物的活性成分，而無需進行順/反異構體的分離。即使採用在工業生產中有許多優點的甲基酯（III-Me），所得選擇性仍然達到藥物要求。而且，與2005年5月之前的文獻相比，該發明所述的方法的收率提高，而反應時間則縮短。
《氟伐他汀合成中間體及其製備方法和用途》中選擇性還原的起始原料3-羥基-5-氧代-6-庚酸酯（III-R）則可通過Wittig或Wittig的類似反應得到，通過醛與6-位有功能基團的己酸酯偶合，後者可被活化成內嗡鹽或負碳離子。而通過不對稱的3位被保護的1，5-戊二酸單烷基酯的鏈增長，例如通過使用甲基磷酸酯，可以得到適當的具有6-位磷官能團的3位被保護的3-羥基-5-氧代-己酸酯。該發明中，可得3-羥基-5-氧代-己酸的6-磷-內嗡鹽或6-磷-負碳離子的其它基團也同樣適用。由於保護的是3-羥基功能基，各個適用的保護基團均可用。根據該發明，矽醚，如TMS-（三甲基矽烷基-），TBDPS-（叔丁基二苯基矽烷基-）或TBS-（叔丁基二甲基矽烷基）醚優選作3-羥基的保護基，最優選的是TBS-保護基。不對稱的3位被保護的1，5-戊二酸單烷基酯，如單甲基酯，可通過3位保護的1，5-戊二酸酐與相應的烷基醇（如甲醇）進行醇解反應得到。
己酸衍生物的6位功能基最好為膦鹽，它可被活化成相應的嗡鹽，通過Wittig反應與醛偶合。該發明另一優選的方面是己酸衍生物的6位功能基是磷酸酯，它可被去質子成磷酸鹽負碳離子，並且可通過Homer-Wadsworth-Emmons反應與醛偶合。該發明另一特別優選的方面是6位功能基是磷酸二烷基酯（式（IV）化合物），如式（IV-TBS）化合物。鏈加長後，游離酸功能基被保護，優選的是用酯保護。特別優選的是通過與碘甲烷在無水碳酸鉀中反應。
3位被保護的3-羥基-5-氧代己酸衍生物的6位磷功能基團的活化，則可採用適當的鹼，如鹼金屬碳酸鹽，鹼金屬氫化物或鹼金屬醇化物。最優選的是可採用金鹼屬碳酸鹽，如採用無水碳酸鉀。
3-羥基-5-氧代-己酸衍生物（IV）與[3-（4-氟苯基）-1-異丙基-2-吲哚]-醛（F1）的偶合以及3-羥基功能基的脫保護可通過2005年5月之前文獻的方法進行。在採用矽烷基保護基的情況下，最好採用加入氟化物脫保護。該發明特別好的一方面，脫保護是通過加入氟化氫銨來進行。
上述工藝所得的（E）-7-[3-（4-氟苯基）-1-異丙基-2-吲哚]-3-羥基-5-氧代-6-庚酸烷基酯（III）的立體選擇性還原是通過將III-R與烷氧基二烷基硼烷混合，形成硼烷複合物。烷氧基二烷基硼烷可以是準備好的原料，也可以用三烷基硼烷通過合適的方法製備而來。優選的是三烷基硼烷在空氣催化下和一種醇反應製備得到。這個最優的方法是，三烷基硼烷和甲醇的溶液在空氣作用下，生成二烷基甲氧基硼烷；另一個最優的方法是在3-羥基-5-氧代-化合物加入之前，用空氣催化三乙基硼烷和甲醇的四氫呋喃溶液來製備甲氧基二乙基硼烷。
在下一步中，該硼複合物可通過加入還原劑還原，特別是在這些反應中適當的溶劑是醇與醚的混合物，最好是四氫呋喃。該發明中，優選的是還原反應在四氫呋喃與含1-4個碳的醇（線性或帶支鏈）的混合物中進行，特別優選的是甲醇與四氫呋喃的混合物。烷氧基二烷基硼烷可以直接加入也可以是在裝置中反應生成的。關於還原劑，每一個合適的還原劑都是可以用的，在該發明中，套用的最優選的還原劑是硼氫化鈉。
這個用上述方法高順式選擇性還原得到的（E）-7-[3-（4-氟苯基）-1-異丙基-2-吲哚]-3，5-二羥基-6-庚酸烷基酯（I-R），可以轉化為合適的酸的形式（Fluvastatin，I）。另外，也可以用鹼直接轉化為藥理上可以接受的鹽的形式。最優選的是用氫氧化鈉皂化得到氟伐他汀鈉（I-Na）
該發明的式（III）化合物是新化合物，該化合物是選擇性合成順式-（E）-7-[3-（4-氟苯基）-1-異丙基-2-吲哚]-3，5-二羥基-6-庚酸（氟伐他汀，I）及其可藥用鹽或酯的重要中間體，使用該發明的式（III）化合物可以高選擇性製備得到上述順式的式（I）化合物，所得化合物無需進行立體異構體的分離，即可用作藥物組合物的活性成分。該發明的式（III）化合物可以通過Wittig反應或者其類似反應製備，優選由式（IV）的側鏈化合物通過與式（F1）的3-（4-氟苯基）-1-異丙基-2-醛基-吲哚化合物在鹼性條件下反應製備得到：
其中R，R1和R3的定義同上。該發明的式（IV）化合物是新化合物，是製備式（III）化合物的重要中間體化合物，其構成該發明的另一方面。
該發明的式（IV）化合物可以通過下面的式（S-3）化合物在鹼性條件下與式RX化合物進行酯化製備得到：
其中R，R1和R3定義的同上，X是離去基團，優選I，Br，Cl，或對甲苯磺酸酯基。
式（S-3）化合物可以通過下面的式（S-2）化合物在鹼存在下與甲基磷酸二烷基酯反應製備得到：
其中R1和R3定義同上；甲基磷酸二烷基酯優選甲基磷酸二甲基酯；鹼優選烷基鋰化合物，最優選丁基鋰化合物。
式（S-2）化合物可以通過下面的3-叔丁基二甲基矽氧基-1，5-戊二酸酐（S-1）化合物醇解製備得到：
該發明的式（III）化合物是是選擇性合成順式-（E）-7-[3-（4-氟苯基）-1-異丙基-2-吲哚]-3，5-二羥基-6-庚酸（氟伐他汀）及其可藥用鹽或酯的重要中間體，使用該發明的式（III）化合物可以高選擇性製備得到上述順式化合物，這是該發明的另一重要方面，所得化合物無需進行立體異構體的分離，即可用作藥物組合物的活性成分。
該發明的式（III）化合物可以通過下列步驟製備得到順式-（E）-7-[3-（4-氟苯基）-1-異丙基-2-吲哚]-3，5-二羥基-6-庚酸（氟伐他汀）及其可藥用鹽或酯。
（1）.將下面式（III-1）化合物的側鏈3一位被保護的羥基在酸性條件下脫保護得到式（III-R）化合物：
（2）.在烷氧基二烷基硼存在下，用還原劑還原式（III-R）化合物得到順式的式（I-R）化合物：
其中，烷氧基二烷基硼烷可以是準備好的原料，也可以用三烷基硼烷通過合適的方法製備而來。優選的是三烷基硼烷在空氣催化下和一種醇反應製備得到，更優選的方法是，三烷基硼烷和甲醇的溶液在空氣作用下，生成二烷基甲氧基硼烷；另一個更優選的方法是在3-羥基-5-氧代-化合物加入之前，用空氣催化三乙基硼烷和甲醇的四氫呋喃溶液來製備甲氧基二乙基硼烷；和
（3）.在鹼性條件下（如氫氧化鈉、氫氧化鉀或者氫氧化鈣存在下）水解式（I-R）化合物得到相應的酸或鹽，如鈉鹽：
該發明披露的工藝製備所得的順式氟伐他汀或其鈉鹽化合物，可直接用作藥物組合物的活性成分，而無需去除不需要的對映異構體。採用該發明工藝，所得產物的順/反立體選擇性至少可達99.2/0.8，優選的是99.5/0.5，特別優選的是順式異構體的比例為99.8％。
技術領域
《氟伐他汀合成中間體及其製備方法和用途》涉及有機化學和藥物化學領域，具體而言，該發明涉及合成氟伐他汀（Fluvastatin）藥物的中間體化合物及其製備方法和用途。該發明涉及選擇性合成順-（E）-7-[3-（4-氟苯基）-1-異丙基-2-吲哚]-3，5-二羥基-6-庚酸（氟伐他汀，I）以及藥學上可接受的酯及鹽的新的合成中間體和新的合成方法。特別是，該發明涉及選擇性製備氟伐他汀鈉（I-Na）的方法，該氟伐他汀鈉鹽用於降低總膽固醇水平以及血漿中的低密度脂蛋白水平。
權利要求
1.一種選擇性製備氟伐他汀的中間體化合物式（III）化合物：
其中R是H或C1-C6的烷基；R1是H或者R2，其中R2是羥基保護基。
2.根據權利要求1的化合物，其中R2選自三甲基矽烷基，叔丁基二苯基矽烷基或叔丁基二甲基矽烷基。
3.根據權利要求2的化合物，其中R是H、甲基或叔丁基；R1是H或者叔丁基二甲基矽烷基。
4.根據權利要求1-3之一的式（III）化合物的製備方法，該方法是將式（IV）的側鏈化合物與式（F1）的3-（4-氟苯基）-1-異丙基-2-醛基-吲哚化合物在鹼性條件下反應製備得到式（III）化合物：
其中，基團R和R1定義同上。
5.一種下面的式（IV）化合物：
其中R是H或C1-C6的烷基，R1是H或者R2，其中R2是羥基保護基，R3是C1-C6的烷基。
6.根據權利要求5的式（IV）化合物，其中R是H、甲基或叔丁基；R1是氫或者羥基保護基R2，其中R2選自三甲基矽烷基，叔丁基二苯基矽烷基或叔丁基二甲基矽烷基；R3是甲基。
7.根據權利要求5或6的式（IV）化合物的製備方法，該方法包括將下面的式（S-2）化合物在鹼存在下與甲基磷酸二烷基酯反應製備得到式（IV）化合物中R是H的式（S-3）化合物：
其中R1和R3定義同上；
如果需要，將式（S-3）化合物在鹼性條件下與式RX化合物進行酯化製備得到式（IV）化合物中R是C1-C6的烷基的式（IV’）化合物：
其中R1和R3的定義同上，R是C1-C6的烷基，X是離去基團。
8.根據權利要求7的式（IV）化合物的製備方法，其中式（S-2）化合物在烷基鋰化合物存在下與甲基磷酸二甲酯反應。
9.根據權利要求8的製備方法，其中R是甲基，R1是叔丁基二甲基矽烷基，X是I，Br，Cl，或對甲苯磺酸酯基。
10.根據權利要求9的製備方法，其中烷基鋰化合物是丁基鋰。
11.權利要求1-3之一的式（III）化合物用於製備氟伐他汀化合物的用途。
12.根據權利要求11的用途，該用途通過下列方法實現：
（1）.將下面式（III-1）化合物的側鏈3-位被保護的羥基在酸性條件下脫保護得到式（III-R）化合物：
（2）.在烷氧基二烷基硼存在下，用還原劑還原式（III-R）化合物得到順式的式（I-R）化合物：
（3）.在鹼性條件下水解式（I-R）化合物得到相應的酸或鹽，如鈉鹽：
其中R和R2的定義同上。
13.根據權利要求12的用途，其中步驟（2）中式（III-R）化合物先與烷氧基二烷基硼反應形成硼烷複合物，然後再被還原劑還原。
14.根據權利要求13的用途，其中步驟（2）中的烷氧基二烷基硼由三烷基硼烷在實地經氧化製備得到。
15.根據權利要求12-14之一的用途，烷氧基二烷基硼、式（III-R）化合物和還原劑是按照順序加入的。
16.根據權利要求15的用途，其中R是甲基，R2是叔丁基二甲基矽烷基。
17.根據權利要求16的用途，其中烷氧基二烷基硼是甲氧基二乙基硼，還原劑是硼氫化鈉。
實施方式
實施例1：3-叔丁基二甲基矽氧基-1，5-戊二酸單甲酯（S-2-TBS）
氮氣保護下，將18千克3-叔丁基二甲基矽氧基-1，5-戊二酸酐（S1）溶解於90升無水甲醇，加熱回流24小時後，TLC檢查，無原料時，濃縮至幹得到20.0千克單甲酯。
實施例2：3-叔丁基二甲基矽氧基-6，6-二甲氧基膦基-5-氧代-己酸（S-3-TBS）
氮氣保護，-78℃下，於15分鐘內將168.6升正丁基鋰/乙醚滴加到35.9千克甲基磷酸二甲酯/THF的溶液中，加完後，在-78℃攪拌反應30分鐘。再將20.0千克S-2-TBS/THF溶液於5分鐘內滴加入其中，於-78℃攪拌保溫3小時後，滴加入飽和氯化銨溶液中止反應，用2N鹽酸酸化，乙酸乙酯提取，分層，水層用乙酸乙酯反提一次，合併有機層，用飽和食鹽水洗二次，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮至幹得27.6千克S-3-TBS。
實施例3：3-叔丁基二甲基矽氧基-6，6-二甲氧基膦基-5-氧代-己酸甲酯（IV-TBS）
將27.6千克S-3-TBS溶於220升丙酮中，然後依次加入53.3千克碘甲烷和10.4千克碳酸鉀，室溫攪拌反應24小時（TLC檢查），加入水終止反應。用乙酸乙酯提取兩次，合併有機層，用飽和食鹽水洗一次，無水硫酸鈉乾燥過夜，濃縮至幹得24.7千克IV-TBS。
實施例4：（E）-7-[3-（4-氟苯基）-1-異丙基-2-吲哚]-3-叔丁基二甲基矽氧基-5-氧代-己酸甲酯（III-TBS）
氮氣保護下，24.7千克IV-TBS、8.9千克碳酸鉀和15.1千克F1，都投入到150升的無水乙醇中，攪拌反應約24小時（HPLC跟蹤反應）。反應結束後，加入乙酸乙酯和飽和食鹽水攪拌，分層，水層用乙酸乙酯反提一次，合併有機層，飽和食鹽水洗二次，無水硫酸鈉乾燥過夜，有機相濃縮至乾，用乙酸乙酯:正己烷＝1:5結晶，得到化合物18.2千克III-TBS。
實施例5：（E）-7-[3-（4-氟苯基）-1-異丙基-2-吲哚]-3-羥基-5-氧代-己酸甲酯（III-Me）
在氮氣保護下，將18.2千克III-TBS用乙酸溶解，投入3.9千克氫氟酸銨，反應24小時（HPLC跟蹤反應進程），反應結束後，加入水和乙酸乙酯提取分層，有機層用水洗一次，飽和碳酸氫鈉水溶液洗至PH＞7，在用飽和食鹽水溶液洗一次。無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮至乾，用正己烷結晶得到III-Me12.2千克。
實施例6：（E）-7-[3-（4-氟苯基）-1-異丙基-2-吲哚]-3，5-二羥基-己酸甲酯（I-Me）
在攪拌狀態下，45.2千克三乙基硼/四氫呋喃溶液加入到120升四氫呋喃和44升無水甲醇溶液中。鼓入空氣2分鐘，攪拌30分鐘後，投入12.2千克III-Me，攪拌30分鐘使其溶解。然後降溫至-78～-80℃下加入1.5千克硼氫化鈉。當反應結束後，滴加入乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉水溶液。提取分層，水層用乙酸乙酯反提一次。合併有機層，用飽和食鹽水洗滌有機層兩次後，無水硫酸鈉乾燥12小時以上，過濾濃縮。
將濃縮物，加甲醇溶解加熱至50℃，攪拌60分鐘後，減壓濃縮出去甲醇。如此反覆操作四次。加入無水乙醚加熱回流，冷卻結晶，得10.4千克I-Me。
實施例7：氟伐他汀鈉鹽（I-Na）
將10.4千克I-Me投入到50升無水乙醇和24.6升氫氧化鈉水溶液（1.0N）的混合溶液中，攪拌反應30分鐘後，HPLC跟蹤分析，當原料反應完全後，減壓濃縮至乾。加入無離子水攪拌溶解，加入無水乙醚提取分層，水層用真空預抽30分鐘後，水溶液凍乾至氟伐他汀成品10.0千克。（其中順/反羥基異構體比例：99.6:0.08）
榮譽表彰
2015年11月27日，《氟伐他汀合成中間體及其製備方法和用途》獲得第十七屆中國專利獎優秀獎。
