《氙氣預處理減輕心肌缺血/再灌注損傷-VEGFR1介導的機制研究》是依託四川大學，由李茜擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：氙氣預處理減輕心肌缺血/再灌注損傷-VEGFR1介導的機制研究
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：李茜
- 依託單位：四川大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
心肌缺血再灌注（I/R）損傷是導致心血管病患者併發症發生和死亡的主要原因之一，通過預處理（PC）啟動內源性保護機制是減輕I/R的有效措施。我們的前期研究發現氙氣PC能通過抑制炎性反應顯著減輕心肌I/R損傷，但作用可被血管內皮生長因子受體1（VEGFR1）阻斷劑阻斷，提示氙氣可能通過VEGFR1發揮保護作用。本課題擬通過細胞培養模型研究氙氣預處理在白細胞和內皮細胞VEGFR1表達中的作用機制；採用體外細胞培養及離體心臟灌注模型，研究氙氣通過上調白細胞和內皮細胞VEGFR1表達對炎性反應的調控作用及機制；並在整體動物上阻斷或激活VEGFR1，驗證氙氣通過上調VEGFR1，從而抑制炎性反應，減輕缺血再灌注損傷。本課題不僅為臨床和基礎研究使用氙氣預處理提供依據，更重要的是，本課題將通過探索I/R中VEGFR1介導的炎症反應通路，為尋找新的治療靶點及保護措施提供初步的理論依據。
結題摘要
心肌缺血再灌注（I/R）損傷是導致心血管病患者併發症發生和死亡的主要原因之一，本課題通過研究氙氣預處理（PC）對心肌組織VEGFR1信號通路的影響，尋找VEGFR1介導的氙氣PC發揮保護作用的潛在機制。 在離體幼兔缺血/再灌注（I/R）心臟模型上，相比與I/R組，採用1倍肺泡最小有效濃度（MAC）和0.5MAC兩種不同濃度氙氣實施預處理可以減少再灌注45分鐘後心肌梗死面積（P＜0.05），同時伴有p-VEGFR1表達增高（P＜0.05）。 在小鼠體心肌急性缺血/再灌注模型上，VEGFR1選擇性激動劑胎盤生長因子（PlGF）減少心肌梗死面積和心梗指數，MF-1預處理增加心肌梗死面積和心梗指數，結果有統計學差異（P＜0.05）。Tunel染色顯示，缺血/再灌注導致心肌細胞凋亡，和I/R相比，採用外源性PlGF預處理可以減少急性心肌缺血/再灌注後的心肌細胞凋亡，而阻斷VEGFR1增加細胞凋亡，凋亡指數差異有統計學意義（P＜0.05）。Western Blot結果顯示，p-VEGFR1在PlGF組的表達均高于于I/R組及MF-1預處理組。 建立原代心肌細胞缺氧/復氧模型，缺氧6小時後復氧4小時。CCK8檢測各組小鼠原代心肌細胞活性，與Control組相比，OGD組（缺氧缺糖）和OGD+PLGF組細胞活性顯著下調；與OGD組相比，OGD+PLGF組細胞活性顯著上調。線粒體超氧化物紅色螢光探針檢測顯示與Control組相比，OGD組和OGD+PLGF組細胞中線粒體超氧化物表達顯著上調；與OGD組相比，OGD+PLGF組細胞中線粒體超氧化物表達顯著下調，採用流式細胞技術檢測心肌細胞凋亡指數，發現缺氧/復氧導致細胞凋亡，凋亡指數增加。採用VEGFR1特異性激動劑PIGF可以顯著降低心肌細胞凋亡指數。 氙氣預處理能通過激活VEGFR1，調節氧化應激介導的炎症反應減輕心肌I/R損傷； VEGFR1選擇性激動劑PlGF通過激活通過抑制細胞中線粒體超氧化物表達，改善細胞活力，抑制細胞死亡，從而抑制炎性反應，減輕缺血再灌注損傷。本課題不僅為臨床和基礎研究使用氙氣預處理提供依據，更重要的是，本課題通過探索I/R中VEGFR1介導的保護作用，為尋找新的治療靶點及保護措施提供初步的理論依據。
