氘代胺基酸的不對稱合成及其在AVPI抗腫瘤多肽中的套用

《氘代胺基酸的不對稱合成及其在AVPI抗腫瘤多肽中的套用》是依託中山大學，由洪亮擔任項目負責人的面上項目。

基本介紹

• 中文名：氘代胺基酸的不對稱合成及其在AVPI抗腫瘤多肽中的套用
• 項目類別：面上項目
• 項目負責人：洪亮
• 依託單位：中山大學

中文摘要

將藥物氘代修飾後可顯著提高其代謝穩定性，增強療效、安全性和耐受性；同時，氘代藥物又可作為示蹤劑研究藥代動力學。本項目擬將氘代作用的這些優勢套用於多肽藥物的修飾與改造當中，以解決多肽藥物代謝穩定性差、半衰期短等缺陷，從而為理想的多肽新藥研發提供有效的解決途徑。為此，我們擬利用課題組在不對稱催化方面的研究成果，通過設計新型不對稱反應，合成一系列不同構型和取代的氘代胺基酸及其類似物，將其套用到具有治療前景AVPI四肽的化學修飾中，合成氘代的多肽模擬物，並研究其構效關係、藥理學功能及代謝動力學等藥學參數，通過篩選與反饋，以期為新型多肽藥物研發提供理想的先導化合物。以此為契機，我們希望為多肽藥物氘代位點的選擇，氘代後藥物的作用機制與代謝水平等進行較深入的研究，總結一些氘代藥物研究的理論規律，為進一步的研究提供理論支撐。

結題摘要

多肽類藥物因其生理活性強、療效高、藥用劑量小、產業化開發優勢明顯等諸多優點，在人類疾病治療中的地位也日趨重要。然而，要想獲得理想的多肽藥物需要先解決多肽藥物代謝穩定性差、半衰期短等固有缺陷。項目實施三年以來，項目組針對多肽藥物穩定性差的關鍵問題，通過合理設計新型催化劑、催化體系和化學反應，高效地合成了幾種非天然胺基酸，並將其套用到了一些生物活性多肽分子的化學修飾中，成功實現了多肽化學定向修飾。項目執行以來，已在重要國際期刊發表高質量SCI論文16篇，其中Angew. Chem. Int. Ed. 3篇，ACS Catal. 2篇， Green Chem. 2篇，Chem. Commun. 2篇，Org. Lett. 3篇，Adv. Syn th. Catal. 1篇，Org. Biomol. Chem. 2篇，並應邀就項目組工作進行綜述，發表Chem. Rev. 1篇。此外通過項目的實施協助培養了7名優秀的研究生。