Bischler-Napieralski 反應是指β-芳基乙基醯胺在氯代試劑的作用下， 發生分子內親電取代，環合生成二氫異喹啉類化合物的反應。該反應是德國化學家比希勒（August Bischler）和其合作者瑞士化學家納皮拉爾斯基（Bernard Napieralski）於1893年在Basle Chemical Works 研究生物鹼時發現的。
基本介紹
- 中文名：Bischler-Napieralski 異喹啉合成
- 過程：環合
- 產物：二氫異喹啉類化合物
- 發現時間：1893年
- 領域：有機合成
反應機理,在異喹啉類藥物及中間體合成中的套用,形成五元及七元環結構的套用拓展,
反應機理
關環是芳環的親電取代反應，芳環上有活化基團存在時反容易進行，如活化基團在間位，關環發生在活化基團的對位，得6-取代異喹啉。芳環上如有鈍化基團，則反應不易進行。
反應機理
在異喹啉類藥物及中間體合成中的套用
二氫異喹啉和四氫異喹啉類化合物是一類具有多樣生物活性的化合物，具有抗腫瘤[4]、抗病毒、抗過敏、抗精神病等活性，吸引了許多研究者的關注。Bischler-Napieralski 反應是形成二氫異喹啉和四氫異喹啉類化合物六元含氮環的最常用方法。該方法底物簡單易得，反應性好，多套用於工業化生產。以下簡單介紹合成六元雜環化合物的Bischler-Napieralski 反應在異喹啉類藥物及中間體合成中的套用。
1、屈他維林的合成
屈他維林為一類解痙藥，主要用於治療胃腸道痙攣，泌尿道痙攣，子宮痙攣，膽絞痛，腎絞痛等疾病。Weijlard 等在1949 年將Bischler-Napieralski反應套用在了屈他維林的合成中。以N-（3,4-二乙氧基苯乙基）-2-（3,4-二乙氧基苯基）乙醯胺5 為原料，經POCl3氯代後，反應生成了氯代中間體，該中間體發生消除反應形成腈鎓離子，隨後環合生成具有六元環結構的屈他維林，產率高達97%。該方法底物簡單易得，反應性好，可套用於屈他維林的工業化生產。
2、去甲烏藥鹼中間體的合成
去甲烏藥鹼（Higenamine）屬於苄基異喹啉類生物鹼，可從附子番荔枝和小葉買麻藤等植物中提取得到。具有提高心臟能動性，治療慢性心律不齊，提高心率，平喘等藥理作用。Pyo等在2008年報導了不對稱合成（ R）-（+）-and（ S）-（-）-去甲烏藥鹼的方法， 其中間體8 的合成套用了Bischler-Napieralski 環合反應（Scheme 3）。以N-（3,4-二甲氧基苯乙基）-2-（4-甲氧基苯基） 乙醯胺為原料， 經POCl3氯代環合後生成了具有六元環結構的去甲烏藥鹼中間體， 產率高達98%。
3、TRPM8 拮抗劑中間體的合成
TRPM8（Transient receptor potential melastatintype 8）拮抗劑對疼痛病症，過動症和膀胱疼痛綜合徵的治療具有重要的意義。Horne等在2014年報導了TRPM8 拮抗劑（四氫異喹啉類化合物）的合成方法， 其中間體的合成同樣套用了Bischler-Napieralski 反應。由於該中間體的異喹啉苯環上沒有供電基團， 加大了環合的難度，因此使用POCl3/P2O5的混合體系，以促進反應的順利進行。這是由於這個混合體系具有更強的脫水性， 更好地促進了腈鎓離子的形成，提高了反應活性。
4、GPR103 拮抗劑中間體的合成
GPR103拮抗劑可降低食慾，對抗肥胖，從而減少肥胖引起的糖尿病和心血管等疾病的發生。Georgsson等在2014 年報導了GPR103拮抗劑的合成方法， 其中間體的合成同樣套用了Bischler-Napieralski 反應。該中間體的異喹啉苯環上只有一個供電基團，供電性減弱，增加了環合的難度，因此使用了（COCl）2/ Fe-Cl3的混合體系，以促使反應的順利進行。這個方法最早是由Larsen等報導的。該混合體系使用了路易斯酸，提高了反應活性，促進了環合反應。
形成五元及七元環結構的套用拓展
Bischler-Napieralski 反應在合成異喹啉類化合物中得到了較好的套用， 近年來, 有許多研究者對Bischler-Napieralski 反應的底物進行改進，並取得了一定的進展，使其反應不局限於六元雜環化合物的合成，還可用於合成五元及七元雜環化合物，這對於醫藥化工領域有著非常重要的意義。
夏天無為罌粟科植物伏生紫堇的乾燥塊莖，有活血活絡，行氣止痛，祛風除濕的作用。臨床上主要用於中風偏癱，頭痛，跌扑損傷，風濕痹痛，腰腿疼痛等疾病。夏天無的主要有效成分為生物鹼類， 包括muramine 22a 和protopine 22b。Bischler-Napieralski 反應一直都局限於六元雜環化合物的合成，Wadar等在2007年將Bischler-Napieralski 環合反應成功地套用到了muramine和protopine 的五元環中間體的合成中。但是該中間體的產率分別只有27%和26%，大部分底物轉化成了副產物。目標中間體和副產物的比例為2:3。該五元環中間體的合成，Wadar 等嘗試了POCl3， P2O5和POCl3/P2O5這三個體系， 實驗結果表明POCl3/P2O5混合體系具有更強的脫水性，更好地促進了腈鎓離子的形成，提高了反應活性。
